癌癥已經(jīng)成為全世界人類最大致死原因，全球范圍內(nèi)癌癥發(fā)病率和死亡率持續(xù)上升趨勢。國家癌癥中心根據(jù)2009-2011年72個腫瘤登記處覆蓋的全國8550萬人口的數(shù)據(jù)，預(yù)估了2015年中國癌癥發(fā)病及死亡情況。預(yù)估2015年中國癌癥新發(fā)病例數(shù)達(dá)到429.16萬例，總死亡281.42萬例。肺癌和胃癌位居全國癌癥發(fā)病及死亡的前兩位。其次是食管癌、肝癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、腦癌、宮頸癌、胰腺癌、甲狀腺癌。

分子靶向藥物總況

腫瘤分子靶向治療就是利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間分子生物學(xué)上的差異（如基因、酶、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等不同特性），使用能與這些靶分子特異性結(jié)合的藥物，特異性地殺傷腫瘤細(xì)胞，達(dá)到抗腫瘤治療的目的。
實體腫瘤的信號通路往往不是單一的，而是一般同時擁有多個通道，單靶點的阻斷可促使腫瘤細(xì)胞啟用替代信號途徑以獲得拮抗能力，因此，多靶點治療研究也成為了抗腫瘤藥研發(fā)的新方向。比如索拉非尼，可以用于治療肝癌、腎癌和甲狀腺癌。
自從2001年諾華開發(fā)的第一個替尼類藥物伊馬替尼上市以來，抗腫瘤分子靶向藥物就一直成為研究熱點。本文一共統(tǒng)計了45個小分子靶向藥物。
截至2016年7月，F(xiàn)DA一共批準(zhǔn)了43個抗腫瘤小分子靶向藥物，其中有2個是不用于腫瘤治療的替尼類藥物，分別是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的托法替尼和治療骨髓纖維化的魯索替尼。此外，還有2個藥物是由中國自主研發(fā)的，分別是江蘇恒瑞的阿帕替尼和浙江貝達(dá)的埃克替尼。
下圖是分子靶向藥物每年獲批的數(shù)目，可以看出2012年之前，分子靶向藥物的研發(fā)持續(xù)火爆，2012年共獲批了8個。不過，靶向藥物研發(fā)的熱情并未減弱，到2015年，又批準(zhǔn)了8個分子靶向藥物。

分子靶向藥物的臨床應(yīng)用

這45個小分子靶向藥物中，治療肺癌和白血病的最多，各有8個，其次是腎癌，有7個。具體參見下圖（其中有10個藥物是多適應(yīng)癥藥物，已重復(fù)統(tǒng)計）。
發(fā)病率較高的肝癌，結(jié)直腸癌，乳腺癌等，可選擇的分子靶向藥物很少，尤其是治療肝癌的僅有1個。因此，分子靶向藥物的研發(fā)方興未艾，還有很多領(lǐng)域等著我們?nèi)ヌ剿鳌?br />

分子靶向藥物的國內(nèi)情況

在中國上市的小分子靶向藥物僅有13個，除了阿帕替尼和埃克替尼，另外11個藥物中，僅有伊馬替尼和達(dá)沙替尼有仿制藥，其他均為原研進口。
根據(jù)16個重點城市樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)，銷售最好的品種是伊馬替尼，2015年近4億人民幣，這也和伊馬替尼上市時間早有關(guān)。吉非替尼、埃克替尼、硼替佐米和索拉非尼分別位列第2至5位。近3年上市的藥物如拉帕替尼、阿昔替尼等，銷量正處在上升期，市場潛力巨大。

各腫瘤的分子靶向藥物詳述

肺癌
2015 年，我國肺癌發(fā)病人數(shù)約 73. 33 萬，死亡人數(shù)約61. 02 萬。用于治療肺癌的小分子靶向藥物有8種，見下表。肺癌的治療靶點主要有兩類，一是表皮生長因子受體(EGFR)，以吉非替尼，厄洛替尼為代表，另一類是間變性淋巴瘤激酶(ALK)，主要是克唑替尼，色瑞替尼等。
其中艾樂替尼和奧希替尼是去年2015年剛上市的新品種。目前在我國上市的品種有原研進口的吉非替尼和厄羅替尼，及我國自主研制的埃克替尼。另有5個品種還未上市。



胃癌
2015 年，我國胃癌發(fā)病人數(shù)約67.91 萬，死亡人數(shù)約49. 80萬。胃癌的靶向治療起步較晚，分子靶向藥物較少，治療靶點目前主要集中在VEGFR。伊馬替尼除了是白血病的一線用藥，也可以治療胃腸道間質(zhì)瘤。而舒尼替尼和瑞戈非尼屬于多靶點藥物。值得一提的是，阿帕替尼是中國自主研發(fā)的一種小分子 VEGF 受體抑制劑。除了瑞戈非尼，其他三個分子靶向藥在中國均有上市。



肝癌
2015 年我國肝癌發(fā)病人數(shù)約 46. 61 萬，死亡人數(shù)約 42. 2 萬。大部分肝癌在早期是無癥狀的，多數(shù)患者確診時已處于中晚期，因此預(yù)后極差。對于肝癌的治療，手術(shù)切除是最根本的方法，但對于無法手術(shù)切除特別是伴有肝外轉(zhuǎn)移的患者，有效的方法極少，臨床治療十分棘手。索拉非尼是第一個亦是唯一的被多個國家批準(zhǔn)可以用于治療原發(fā)性肝癌的分子靶向藥物。目前，國內(nèi)已有進口。



結(jié)直腸癌
2015 年我國結(jié)直腸癌發(fā)病人數(shù)約 37.63萬，死亡人數(shù)約 19. 1 萬。目前治療結(jié)直腸癌的分子靶向藥物僅有瑞戈非尼。瑞戈非尼是多靶點藥物，其適應(yīng)癥還包括上述的胃腸道間質(zhì)瘤。該藥目前尚未在國內(nèi)上市，國內(nèi)結(jié)直腸癌分子靶向藥物尚處于空白。



乳腺癌
2015 年我國乳腺癌發(fā)病人數(shù)約 27.24萬，死亡人數(shù)約 7.07 萬。目前用于乳腺癌分子靶向治療的藥物包括以人表皮生長因子受體2(HER2)為靶點的拉帕替尼、以雷帕霉素靶蛋白(mTOR)為靶點的依維莫司，以及2015年剛上市的全球首個CDK4/6激酶抑制劑帕博西尼。前兩個藥物均已在國內(nèi)有進口上市，后者尚未在國內(nèi)上市。



胰腺癌
2015 年我國胰腺癌發(fā)病人數(shù)約9.01萬，死亡人數(shù)約 7.94 萬。以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療雖為標(biāo)準(zhǔn)化療方案，但總體預(yù)后依舊極差且鮮有長期生存者。目前批準(zhǔn)上市的用于治療胰腺癌的分子靶向藥物有以下三種，均已在國內(nèi)進口上市。



甲狀腺癌
甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，大多數(shù)甲狀腺癌可通過手術(shù)、I131內(nèi)放射及促甲狀腺激素抑制治療治愈，但對進展期髓樣癌，局部晚期放射碘難治性甲狀腺癌目前仍缺少有效治療方法。對于這類患者使用分子靶向藥物是近年甲狀腺癌治療的一大進步，并顯示出良好的應(yīng)用前景。其中索拉非尼和樂伐替尼用于治療分化型甲狀腺癌，而凡德他尼和卡博替尼用于治療髓樣甲狀腺癌，適應(yīng)癥有所差異。目前僅有索拉非尼在國內(nèi)進口。



血液系統(tǒng)腫瘤
白血病雖然發(fā)病率不高，但是針對治療白血病的分子靶向藥物還是比較多的，目前FDA一共批準(zhǔn)了8個分子靶向藥物。2014年上市的品種都是以BCR為靶點。2014年上市了2個品種，其中依魯替尼是一種小分子BTK抑制劑，而Idelalisib是首個上市的口服、選擇性的磷酸肌醇3-激酶delta（PI3K-delta，P110-delta）抑制劑。今年（2016年）最新上市的venetoclax是以BCL-2為靶點。目前國內(nèi)僅有3個品種白血病分子靶向藥物上市。



另一個血液系統(tǒng)腫瘤就是淋巴瘤，和白血病一樣，都屬于兒童多發(fā)腫瘤。目前FDA批準(zhǔn)了6個淋巴瘤的分子靶向藥物。其中硼替佐米最初獲批是用于治療多發(fā)性骨髓瘤，2006 年硼替佐米被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性或難治性套細(xì)胞淋巴瘤，2014年又獲批用于先前未經(jīng)治療的套細(xì)胞淋巴瘤 (MCL) 患者，擴大了該藥物的適用人群范圍。硼替佐米在美國是首款獲批用于先前未經(jīng)治療 MCL 患者的藥物。此外，在2014年FDA還批準(zhǔn)了3個淋巴瘤的分子靶向藥物，分別是依魯替尼、貝利司他和idelalisib。不過，這6個藥物中，只有硼替佐米在中國上市。
腎癌
根治性手術(shù)仍為腎癌的主要治療方法，但仍有三分之一左右的腎癌患者在初診時即已發(fā)生轉(zhuǎn) 移或在根治性手術(shù)后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移性腎癌對放化療均不敏感，預(yù)后較差。靶向藥物的獲批是腎癌患者的曙光。索拉非尼是FDA批準(zhǔn)第一個用于治療腎癌的分子靶向藥物，此后又陸續(xù)批準(zhǔn)了6個品種。帕唑帕尼除了可以治療腎癌，還可以用于進展期軟組織肉瘤的治療。目前在中國獲批進口的有索拉非尼、舒尼替尼、依維莫司和阿昔替尼。



其他
其他癌癥（包括多發(fā)性骨髓瘤、黑色素瘤、基底細(xì)胞癌和卵巢癌）的分子靶向藥物，在此就不一一贅述。另外還有兩個不用于腫瘤的替尼類藥物，分別是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的托法替尼和治療骨髓纖維化的魯索替尼。這些藥物中，僅有治療多發(fā)性骨髓的硼替佐米在中國已有進口上市，其他均未上市。

多發(fā)性骨髓瘤



黑色素瘤



基底細(xì)胞癌



卵巢癌


其他



結(jié)語
我國癌癥發(fā)病率和死亡率持續(xù)上升，患者人數(shù)已超百萬。治療癌癥的分子靶向藥物對正常細(xì)胞損傷小，具有特異性，是抗腫瘤藥研發(fā)的熱點。雖然全球范圍內(nèi)上市的分子靶向藥物很多，但我們國家僅有13個，患者需求難以滿足。發(fā)病率較高的肝癌，結(jié)直腸癌，乳腺癌等，可選擇的分子靶向藥物很少，尤其是治療肝癌的僅有1個。因此，分子靶向藥物的研發(fā)方興未艾，還有很多領(lǐng)域等著我們?nèi)ヌ剿鳌?br />