日前，Clovis Oncology公司公布的監(jiān)管文件顯示，美國FDA準(zhǔn)備跳過征集外部專家組成顧問委員會討論該公司的新藥申請(New Drug Application, NDA) 這一步驟。Clovis Oncology公司的新藥名為rucaparib，其適用對象為攜帶含BRCA基因惡性突變、并且已經(jīng)接受過兩種以上化療的晚期卵巢癌患者。
Rucaparib的新藥申請于8月23日被FDA接受，并且被授予優(yōu)先審查(Priority Review)資格。早在2015年4月rucaparib就獲得了FDA的突破性療法認定。這些跡象表明，Rucaparib有可能提早獲得FDA批準(zhǔn)，成為治療晚期卵巢瘤的個性化療法中的一支生力軍。
由于卵巢癌在癌癥初期時的癥狀不明顯，導(dǎo)致80％～85％的患者在確診并開始治療之前腫瘤已經(jīng)轉(zhuǎn)移到身體的其它部位。這大大增加了治療難度和死亡率。卵巢癌致死人數(shù)在所有癌癥中排第五，因卵巢癌導(dǎo)致的死亡多余其它任何一種婦女生殖系統(tǒng)中發(fā)生的癌癥。有四分之一的卵巢癌患者身上攜帶有BRCA基因的突變，這一特殊患者群體需要有針對性的個體化療法。
Clovis公司開發(fā)的rucaparib是一種抑制PARP1、PARP2和PARP3功能的口服小分子抑制劑。PARP蛋白的功能是啟動細胞內(nèi)DNA修復(fù)機制來修復(fù)DNA受到的損傷。人體細胞中的DNA會由于受到不同環(huán)境因素的攻擊而產(chǎn)生DNA損傷，如果這些損傷得不到修復(fù)，積累到一定程度時會引發(fā)細胞凋亡。BRCA基因編碼蛋白的功能是通過另外一條途徑修復(fù)DNA損傷。PARP和BRCA蛋白在修復(fù)DNA損傷的過程中可以起到互補的作用。而在攜帶BRCA基因突變的卵巢癌細胞中，由BRCA蛋白媒介的DNA損傷修復(fù)機制已經(jīng)遭到破壞，如果同時抑制PARP引導(dǎo)的DNA修復(fù)機制，癌細胞將非常容易積累DNA損傷，從而導(dǎo)致細胞凋亡。這就是rucaparib殺傷癌細胞的作用機理。
Rucaparib的作用機理也意味著需要有伴隨診斷(Companion Diagnostics)測試來發(fā)現(xiàn)那些攜帶有BRCA基因突變，最可能對rucaparib療法產(chǎn)生反應(yīng)的患者。為此，Clovis公司與藥明康德合作伙伴 Foundation Medicine 公司合作開發(fā)了名為CDXBRCA的伴隨診斷測試。Foundation Medicine于今年6月向FDA遞交了這項伴隨診斷測試的上市前批準(zhǔn)申請(Premarket Approval Application, PMA)。這樣rucaparib這一個體化療法與它的伴隨診斷可能在接近的時間段獲得FDA的批準(zhǔn)。
除了用于治療含有BRCA基因突變的卵巢癌以外，Clovis公司也在積極探索使用rucaparib治療含有同源重組缺陷(Homologous Recombination Deficiency, HRD)的腫瘤。同源重組也是修復(fù)DNA損傷的重要方式，含有HRD 的腫瘤細胞可能對rucaparib更為敏感。這方面的研究將擴展rucaparib的適用范圍。
 
參考資料：
[1] FDA ACCEPTS CLOVIS ONCOLOGY’S NEW DRUG APPLICATION FOR RUCAPARIB FOR PRIORITY REVIEW FOR THE TREATMENT OF ADVANCED MUTANT BRCA OVARIAN CANCER
[2] Clovis soars on FDA decision to bypass panel for cancer candidate
[3] Clovis Oncology官方網(wǎng)站