藥品GMP規(guī)范管理的核心是藥品生產(chǎn)。藥品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證是GMP管理的關(guān)鍵體現(xiàn)。所以，我們有理由相信，GMP規(guī)范的任何內(nèi)容要求都有必要在工藝驗(yàn)證的管理之中得到充分的體現(xiàn)。也就是說(shuō)，在工藝驗(yàn)證的管理之中有必要使用到藥品GMP規(guī)范的所有要素和管理工具，而不是局限于關(guān)于工藝驗(yàn)證或者生產(chǎn)管理的只言片語(yǔ)的條款要求，也遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是局限于某工藝參數(shù)或者質(zhì)量指標(biāo)的檢測(cè)與統(tǒng)計(jì)。
按照《確認(rèn)與驗(yàn)證》附錄，工藝驗(yàn)證劃分為“首次工藝驗(yàn)證”、“持續(xù)工藝確認(rèn)”、“同步工藝驗(yàn)證”等內(nèi)容，本文重點(diǎn)探討持續(xù)工藝確認(rèn)的管理與操作。
具體的持續(xù)工藝確認(rèn)如何進(jìn)行，目前在實(shí)施過程中還很不明朗。有的企業(yè)制定了“持續(xù)工藝確認(rèn)規(guī)程”，對(duì)生產(chǎn)工藝中的關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行按批的統(tǒng)計(jì)分析。這種管理要求感覺就是把原來(lái)質(zhì)量回顧的批數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分散到每一批生產(chǎn)完成后，并不是集中統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，持續(xù)工藝確認(rèn)的工作在同質(zhì)量回顧分析工作不同的方面沒有實(shí)質(zhì)性突破。在沒有更多的可以參考的資料的條件下，只有對(duì)現(xiàn)在能夠找到的資料進(jìn)行反復(fù)閱讀，從更廣泛的視角中尋找可能的答案。

“持續(xù)工藝確認(rèn)”的理解

1.藥品GMP規(guī)范是一個(gè)系統(tǒng)工程，也就是說(shuō)，GMP法規(guī)的每一個(gè)項(xiàng)目都需要放在藥品GMP規(guī)范乃至藥品生命周期如何有效的控制藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的層面來(lái)理解并最終作出決策。在藥品GMP管理的工作中，有必要使用到所有潛在相關(guān)的技術(shù)手段，而不能依據(jù)法規(guī)條款的字句來(lái)進(jìn)行片面的理解。
持續(xù)工藝確認(rèn)也不例外，比如作為工藝驗(yàn)證的一部分，其目的是證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品，確保工藝始終處于驗(yàn)證狀態(tài)，應(yīng)當(dāng)涵蓋產(chǎn)品的所有規(guī)格。
需要指出的是，持續(xù)工藝確認(rèn)方案不再是傳統(tǒng)意義的方案，而是一個(gè)操作規(guī)程的文件，文件后面附上相應(yīng)的工藝持續(xù)確認(rèn)需要采集的數(shù)據(jù)要求及記錄。
再者，作為工藝驗(yàn)證的一部分，持續(xù)工藝確認(rèn)必須建立在產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍的書面文件上。
2.作為GMP管理最核心所在，在持續(xù)工藝確認(rèn)的過程中也應(yīng)該體現(xiàn)上述內(nèi)容。防止質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的措施在其他種種文件和記錄中都有支持，在持續(xù)工藝確認(rèn)中也應(yīng)該留下相應(yīng)的記錄。
需要進(jìn)一步明確的是，在持續(xù)工藝確認(rèn)的整個(gè)過程中，都要關(guān)注降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的措施的執(zhí)行情況并評(píng)估其有效性。
3.持續(xù)工藝確認(rèn)的深度理解。FDA出臺(tái)了質(zhì)量量度指南草案，為我們理解持續(xù)工藝確認(rèn)提供了很好的支持。初步來(lái)看，通過質(zhì)量量度管理，F(xiàn)DA期望收集的信息包括有：①產(chǎn)品生產(chǎn)總批次數(shù)；②與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)的拒收批次數(shù)，在產(chǎn)品生產(chǎn)中和生產(chǎn)后拒絕；③超過30天未處置的生產(chǎn)總批次數(shù)；④包括穩(wěn)定性檢驗(yàn)在內(nèi)的OOS數(shù)；⑤放行和穩(wěn)定性檢驗(yàn)的批次數(shù)。⑥在產(chǎn)品放行和穩(wěn)定性檢驗(yàn)中由于實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤導(dǎo)致的無(wú)效OOS數(shù)量；⑦產(chǎn)品收到的質(zhì)量投訴數(shù)量；⑧放行銷售或進(jìn)入下一生產(chǎn)階段的生產(chǎn)總批次數(shù)；⑨年度產(chǎn)品回顧（APR）或產(chǎn)品質(zhì)量回顧（PQR）是否在每年度截止日前30天內(nèi)按時(shí)完成；⑩要求年度產(chǎn)品回顧（APR）或產(chǎn)品質(zhì)量回顧（PQR）的產(chǎn)品數(shù)量。此外，還關(guān)注CAPA的有效性，哪些CAPA需要納入持續(xù)工藝確認(rèn)之中，也需要決策者在具體的工藝之中進(jìn)行篩選。
結(jié)合質(zhì)量量度來(lái)將持續(xù)工藝確認(rèn)，只是進(jìn)一步說(shuō)明一個(gè)觀念，那就是需要把所有的GMP管理工具都應(yīng)用起來(lái)，更好地控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)現(xiàn)通過控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)來(lái)有效保障藥品質(zhì)量，確保所生產(chǎn)的藥品符合GMP要求和注冊(cè)要求。如果說(shuō)一般確認(rèn)與驗(yàn)證項(xiàng)目體現(xiàn)的是企業(yè)的工作水平，那么，工藝驗(yàn)證（更明確地講就是持續(xù)工藝確認(rèn)）的管理絕對(duì)能夠真實(shí)的反應(yīng)企業(yè)的管理協(xié)調(diào)水平。
4、持續(xù)工藝確認(rèn)與產(chǎn)品質(zhì)量回顧的關(guān)系。
從更多的資料中我們發(fā)現(xiàn)，對(duì)二者的要求大致相同：都需要一個(gè)經(jīng)過批準(zhǔn)的確認(rèn)方案，方案里需要確定采集的數(shù)據(jù)以及數(shù)據(jù)分析的方法。這些數(shù)據(jù)包括需要收集的工藝參數(shù)以及必須收集的工序中產(chǎn)品的質(zhì)量數(shù)據(jù)，同時(shí)應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法對(duì)這些數(shù)據(jù)與其相應(yīng)的控制范圍進(jìn)行比較，并進(jìn)行趨勢(shì)分析，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量是否穩(wěn)定，從而說(shuō)明工藝的穩(wěn)定性。通過趨勢(shì)的分析還能及時(shí)發(fā)現(xiàn)工藝的波動(dòng)情況，根據(jù)這個(gè)波動(dòng)觸發(fā)工藝的再驗(yàn)證或者工藝的修訂工作。

主要考慮的因素

綜上所述，持續(xù)工藝確認(rèn)需要每一批的生產(chǎn)過程中都執(zhí)行，需要考慮藥品GMP規(guī)范關(guān)于工藝驗(yàn)證、藥品生產(chǎn)管理的各個(gè)方面的內(nèi)容，需要將藥品GMP規(guī)范中明確的管理工具都應(yīng)用起來(lái)。工藝驗(yàn)證及持續(xù)工藝確認(rèn)至少應(yīng)考慮以下要素：
1.藥品生產(chǎn)過程中防止污染、交叉污染、混淆與差錯(cuò)的具體措施的落實(shí)情況。比如清潔效果、滅菌效果、消毒的持續(xù)時(shí)間。
2.關(guān)鍵工藝參數(shù)的監(jiān)測(cè)結(jié)果、關(guān)鍵工序的人員資質(zhì)，工序的持續(xù)時(shí)間、操作的有效性評(píng)估。
3.與產(chǎn)品生產(chǎn)直接關(guān)聯(lián)CAPA措施的有效性。
4.與產(chǎn)品生產(chǎn)過程相關(guān)的質(zhì)量量度指標(biāo)的核查，如：成品率、次品率、質(zhì)量檢測(cè)報(bào)告的及時(shí)性。
5.數(shù)據(jù)可靠性的檢查與評(píng)估，如是否有電子數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)的審計(jì)追蹤情況、數(shù)據(jù)備份情況。對(duì)不同類型的數(shù)據(jù)嚴(yán)格的從數(shù)據(jù)可靠性的幾個(gè)方面進(jìn)行審查。