總局關(guān)于發(fā)布仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作中改規(guī)格藥品（口服固體制劑）評價一般考慮等3個技術(shù)指南的通告（2017年第27號）

為規(guī)范仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作，國家食品藥品監(jiān)督管理總局組織制定了《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作中改規(guī)格藥品（口服固體制劑）評價一般考慮》《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作中改劑型藥品（口服固體制劑）評價一般考慮》《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作中改鹽基藥品評價一般考慮》等3個技術(shù)指南，現(xiàn)予發(fā)布。

　　特此通告。

　　附件：

      1.仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作中改規(guī)格藥品（口服固體制劑）評價一般考慮

　　2.仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作中改劑型藥品（口服固體制劑）評價一般考慮
　　3.仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作中改鹽基藥品評價一般考慮



附件1

仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作中
改規(guī)格藥品（口服固體制劑）評價的一般考慮

為貫徹《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號）和《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號）的精神，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《關(guān)于落實〈國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見〉有關(guān)事項的公告》（2016年第106號）和《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則》（2016年第61號通告）等多個技術(shù)指導(dǎo)原則，本文是上述指導(dǎo)原則的補充文件。
改規(guī)格藥品系指該規(guī)格在美國、歐盟或日本均未獲準(zhǔn)上市，或無法確定同規(guī)格參比制劑的藥品。
本文件適用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作中口服固體制劑改規(guī)格藥品的評價。評價工作包括但不限于本文件中描述的內(nèi)容。
一、概述
我國已批準(zhǔn)上市的藥品中存在部分改規(guī)格產(chǎn)品，對這部分產(chǎn)品的再評價是仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的重要組成部分。藥品的規(guī)格及用法用量依據(jù)上市前臨床試驗確定，因此增加規(guī)格一般應(yīng)依據(jù)原研藥說明書的用法用量來確定。為加強對藥品規(guī)格的管理，防止不合理藥品規(guī)格給臨床用藥帶來混亂，原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于加強藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知》（食藥監(jiān)注函〔2004〕91號），對增加藥品規(guī)格的補充申請進(jìn)一步提出嚴(yán)格要求，申請增加的規(guī)格不得改變原用法用量或者適用人群。改規(guī)格藥品的評價包括藥學(xué)和臨床試驗等方面內(nèi)容。
二、評價內(nèi)容
（一）改規(guī)格的科學(xué)性和合理性
改規(guī)格藥品首先應(yīng)結(jié)合原研藥品規(guī)格的上市情況，充分論證改規(guī)格的科學(xué)性、合理性和必要性。
藥品規(guī)格的變更應(yīng)在其使用說明書規(guī)定的用量范圍內(nèi)，在適應(yīng)癥相同的情況下，不得改變藥品原批準(zhǔn)的用法用量或適用人群，其規(guī)格一般不得小于單次最小給藥劑量，也不得大于單次最大給藥劑量。
（二）藥學(xué)評價
以該品種原規(guī)格參比制劑（以下簡稱參比制劑）為對照，系統(tǒng)進(jìn)行藥學(xué)對比研究，如生產(chǎn)企業(yè)同時擁有已通過一致性評價的與參比制劑相同的產(chǎn)品，亦應(yīng)進(jìn)行對比研究，并對上述制劑質(zhì)量的異同與優(yōu)劣進(jìn)行評價。研究內(nèi)容主要包括以下幾個方面：
1.處方篩選與工藝優(yōu)化：對照參比制劑與所改規(guī)格的要求，分析檢測制劑原料與輔料的關(guān)鍵理化特性，進(jìn)行處方篩選、生產(chǎn)工藝優(yōu)化，包裝材料選擇與驗證。
2.質(zhì)量控制：系統(tǒng)分析比較改規(guī)格產(chǎn)品與參比制劑質(zhì)量差異，重點關(guān)注：藥物在多介質(zhì)中的溶出曲線；雜質(zhì)譜與雜質(zhì)含量，如有新增雜質(zhì)應(yīng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證、雜質(zhì)定量測定與毒性水平研究；反映劑型特點的其他關(guān)鍵項目。
3.穩(wěn)定性試驗：重點關(guān)注性狀、溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)、含量等項目。
（三）生物等效性試驗或臨床試驗
如果改規(guī)格藥品和參比制劑適應(yīng)癥和用法用量相同，且在治療劑量范圍內(nèi)，建議以改規(guī)格藥品和參比制劑以相同劑量給藥（單次給藥劑量不超過最大給藥劑量），進(jìn)行生物等效性試驗。
不滿足上述條件的，建議進(jìn)行臨床試驗。
三、其他
其他未盡事宜請參照國家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告》（2016年第80號）、《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求（試行）的通告》（2016年第120號）、《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2016年第61號通告）和《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價臨床有效性試驗一般考慮》（2017年第18號通告）等有關(guān)文件進(jìn)行。

附件2

仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價工作中
改劑型藥品（口服固體制劑）評價一般考慮

為貫徹《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號）和《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號）的精神，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《關(guān)于落實〈國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見〉有關(guān)事項的公告》（2016年第106號）和《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則》（2016年第61號通告）等多個技術(shù)指導(dǎo)原則，本文是上述指導(dǎo)原則的補充文件。
改劑型藥品是指該劑型在美國、歐盟或日本均未獲準(zhǔn)上市，或無法確定同劑型參比制劑的藥品。
本文件適用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作中口服固體制劑改劑型且不顯著改變給藥途徑藥品的評價。評價工作包括但不限于本文件中描述的內(nèi)容。
一、概述
口服固體制劑改劑型藥品，從藥代動力學(xué)角度可分為不顯著改變藥代動力學(xué)行為和顯著改變藥代動力學(xué)行為兩類。
本文件所指的不顯著改變藥代動力學(xué)行為的改變劑型，如：片劑、膠囊劑、干混懸劑和顆粒劑等劑型間的改變；顯著改變藥代動力學(xué)行為的改變劑型，如：普通口服固體制劑改為緩控釋制劑等劑型間的改變。
二、評價內(nèi)容
（一）改劑型的科學(xué)性和合理性
從藥物的理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)、臨床需要、患者的依從性、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、與原研劑型參比制劑的優(yōu)劣比較等方面分析論證改劑型藥品的科學(xué)性、合理性和必要性。
（二）藥學(xué)評價
與原研劑型參比制劑系統(tǒng)進(jìn)行對比試驗，評價兩者的異同與優(yōu)劣。改劑型藥品質(zhì)量應(yīng)與原研劑型參比制劑質(zhì)量相當(dāng)。評價內(nèi)容主要包括以下幾個方面：
1.處方篩選與工藝優(yōu)化：對照原研劑型參比制劑與所改劑型的要求，進(jìn)行處方篩選、生產(chǎn)工藝優(yōu)化，包裝材料選擇與驗證。
2.原輔料的控制：
（1）分析檢測原料藥的關(guān)鍵理化特性（如：晶型、不同pH條件下溶解度、粒度與粒度分布、pKa、logP等）；原料藥和輔料的相容性試驗及結(jié)果。
（2）分析檢測輔料與制劑性能相關(guān)的關(guān)鍵特性。
3.質(zhì)量控制：系統(tǒng)分析比較與原研劑型參比制劑質(zhì)量差異。重點關(guān)注：藥物在多介質(zhì)中的溶出曲線；雜質(zhì)譜與雜質(zhì)含量，如有新增雜質(zhì)應(yīng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證、雜質(zhì)定量測定與毒性水平研究；反映劑型特點的其他關(guān)鍵項目。
4.穩(wěn)定性試驗：重點關(guān)注性狀、溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)（特別是新增雜質(zhì)）、含量測定等項目。
（三）生物等效性試驗或臨床試驗
以生物等效為立題依據(jù)且不顯著改變藥代動力學(xué)行為的改劑型藥品，應(yīng)與原研劑型參比制劑進(jìn)行生物等效性試驗。
改變藥代動力學(xué)行為的改劑型藥品，建議與原研劑型參比制劑進(jìn)行相對生物利用度研究及臨床試驗。
三、其他
其他未盡事宜請參照國家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告》（2016年第80號）、《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求（試行）的通告》（2016年第120號通告）、《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2016年第61號通告）和《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價臨床有效性試驗一般考慮》（2017年第18號通告）等有關(guān)文件進(jìn)行。


附件3

仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作中
改鹽基藥品評價一般考慮

為貫徹《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號）和《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號）的精神，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《關(guān)于落實〈國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見〉有關(guān)事項的公告》（2016年第106號）和《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則》（2016年第61號通告）等多個技術(shù)指導(dǎo)原則，本文是上述指導(dǎo)原則的補充文件。
改鹽基藥品系指制劑中使用的原料藥在美國、歐盟或日本均未獲準(zhǔn)使用或無法確定含有相同原料藥的參比制劑的藥品。
本文件適用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作中適應(yīng)癥相同的改鹽基藥品的評價。評價工作包括但不限于本文件中描述的內(nèi)容。
一、概述
不同藥品如果活性成分相同，僅成鹽形式不同，稱為改鹽基藥品，包括改變已知鹽類活性成分的酸根、堿基或金屬離子，對游離形式藥品成鹽或把成鹽藥品改為游離形式等原料藥與制劑。
原則上講，通過改變成鹽形式制成的藥品應(yīng)不改變其藥理作用，僅改變其理化性質(zhì)（如溶解度、穩(wěn)定性等），以適應(yīng)儲存、生產(chǎn)或臨床用藥的需要。但是，每種不同成鹽形式的藥品都是具有獨特化學(xué)性質(zhì)和生物活性的化合物，其理化性質(zhì)改變后，可引起藥理作用程度或性質(zhì)、體內(nèi)過程的改變（如溶解度改變可影響藥品的體內(nèi)吸收，甚至體內(nèi)藥動學(xué)過程也會因此有所變化），從而影響藥品的藥效作用強度、作用位點和持續(xù)時間，有的甚至出現(xiàn)新的毒性、活性或適應(yīng)癥改變，其臨床療效和藥品的安全性也不盡相同。對此類藥品進(jìn)行再評價是仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價工作的重要組成部分。
二、評價內(nèi)容
改鹽基藥品包括原料藥與制劑。對改鹽基藥品的有效性和安全性評價應(yīng)以被改鹽基藥品為對照，進(jìn)行對比試驗，并對二者在各項目的異同與優(yōu)劣進(jìn)行評價。研究內(nèi)容主要體現(xiàn)在以下幾個方面：
（一）改鹽基的科學(xué)性和合理性
從藥品的理化性質(zhì)、生物學(xué)特性、臨床需要等方面分析論證改鹽基藥品的科學(xué)性、合理性和必要性。
（二）藥學(xué)研究
藥學(xué)研究均要求與被改鹽基藥品對照，進(jìn)行對比試驗，并對改鹽基藥品與被改鹽基藥品在各項目的異同與優(yōu)劣進(jìn)行評價。改鹽基藥品質(zhì)量應(yīng)與被改鹽基藥品的參比制劑質(zhì)量相當(dāng)。研究內(nèi)容主要為以下幾個方面：
1.原料藥
（1）結(jié)構(gòu)鑒定：按照化學(xué)藥品新注冊分類2.1類要求進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證，應(yīng)提供充足的成鹽證據(jù)。
（2）理化性質(zhì)：應(yīng)進(jìn)行理化性質(zhì)的系統(tǒng)研究并與被改鹽基藥品進(jìn)行比較，重點關(guān)注下述對比試驗數(shù)據(jù)：溶解度（不同pH、不同溶劑等）、pKa（pKb）、吸濕性（臨界相對濕度及吸濕曲線）、晶型等。應(yīng)盡可能提供詳細(xì)的被改鹽基藥品理化性質(zhì)文獻(xiàn)信息。
（3）質(zhì)量控制：應(yīng)進(jìn)行與安全性、有效性有關(guān)的各項目的系統(tǒng)研究并進(jìn)行比較，重點關(guān)注有關(guān)物質(zhì)結(jié)構(gòu)確證的嚴(yán)謹(jǐn)性，雜質(zhì)分析方法的科學(xué)性與合理性、雜質(zhì)的產(chǎn)生途徑以及雜質(zhì)水平等對比試驗數(shù)據(jù)，尤其是否有新增雜質(zhì)及其雜質(zhì)水平與毒性，對于存在潛在安全風(fēng)險的鹽基（如甲磺酸鹽等）進(jìn)行系統(tǒng)研究與控制，說明雜質(zhì)限度制訂的依據(jù)。
（4）穩(wěn)定性試驗：應(yīng)進(jìn)行各質(zhì)控項目試驗的比較和分析，重點關(guān)注性狀、晶型、有關(guān)物質(zhì)、含量測定等。
2.制劑
（1）劑型及產(chǎn)品組成：不同成鹽方式對藥品的理化性質(zhì)可能有很大影響，理化性質(zhì)對于劑型選擇和確定生產(chǎn)工藝非常重要。應(yīng)關(guān)注劑型與規(guī)格的選擇依據(jù)，以及處方組成、生產(chǎn)工藝、包裝材料選擇和確定的合理性，注意與被改鹽基的參比制劑的比較。
（2）原輔料的控制：①分析與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的原料藥的關(guān)鍵理化特性（如晶型、不同pH條件下溶解性、粒度分布、pKa、logP等）及其控制；說明是否進(jìn)行了原料藥和輔料的相容性試驗及依據(jù)；如進(jìn)行了原料藥和輔料的相容性試驗，簡述試驗情況，包括試驗設(shè)計、考察指標(biāo)、試驗結(jié)果等。②簡述輔料是否適合所用的給藥途徑，結(jié)合輔料在處方中的作用分析主要輔料與制劑性能相關(guān)的關(guān)鍵特性。如有變更，對變更處方后輔料的合理性以及處方的合理性進(jìn)行分析研究。
（3）質(zhì)量控制：應(yīng)進(jìn)行與安全性有效性有關(guān)的各項目的系統(tǒng)研究與比較，重點關(guān)注有關(guān)物質(zhì)結(jié)構(gòu)確證的嚴(yán)謹(jǐn)性，雜質(zhì)分析方法的科學(xué)性與合理性、雜質(zhì)的產(chǎn)生途徑以及雜質(zhì)水平等對比試驗數(shù)據(jù)，尤其是否有新增雜質(zhì)及其雜質(zhì)水平與毒性等，對于存在潛在安全風(fēng)險的鹽基（如甲磺酸鹽等）進(jìn)行系統(tǒng)研究與控制，說明雜質(zhì)限度制訂的依據(jù)，以及溶出曲線等能反映其劑型特點的關(guān)鍵項目的對比試驗。
（4）穩(wěn)定性試驗：應(yīng)進(jìn)行各質(zhì)控項目試驗的比較和分析，重點關(guān)注性狀、溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)、含量測定等。
（三）非臨床研究
因改鹽基藥品已上市并用于臨床治療，一般情況下，體內(nèi)藥理活性成分相同，原則上不再開展非臨床藥效學(xué)和毒理學(xué)研究。
應(yīng)分析改鹽基藥品與被改鹽基藥品相比，是否增加了與鹽基相關(guān)的潛在安全風(fēng)險。重點關(guān)注：成鹽藥品的毒性是否與成鹽時結(jié)合的陰陽離子有密切關(guān)系；成鹽的制備過程中是否可能產(chǎn)生新的潛在的毒性雜質(zhì)；體內(nèi)是否可能產(chǎn)生毒性代謝物。必要時按照化學(xué)藥品新注冊分類2.1類要求進(jìn)行毒理學(xué)研究。
（四）生物等效性試驗或臨床試驗
以等效為立題依據(jù)的改鹽基藥品，開展與被改鹽基藥品參比制劑的生物等效性研究；以優(yōu)效為立題依據(jù)的改鹽基藥品，建議以被改鹽基藥品作為參比制劑，進(jìn)行藥代動力學(xué)研究、藥代動力學(xué)研究/藥效動力學(xué)研究和（或）相應(yīng)的臨床試驗。
三、其他
其他未盡事宜請參照國家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告》（2016年第80號）、《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求（試行）的通告》（2016年第120號）、《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2016年第61號通告）和《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價臨床有效性試驗一般考慮》（2017年第18號通告）等有關(guān)文件進(jìn)行。