新藥上市數(shù)量迎"豐年"

目前全球約有700個新藥進(jìn)入臨床研究，其中70多個進(jìn)入臨床Ⅲ期試驗(yàn)，估計今年不少于40個新藥可能獲得批準(zhǔn)。這些藥物的療效和安全性將具有很高的市場需求性，適應(yīng)癥人群廣泛、競爭產(chǎn)品少，或成為治療某一疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。
其中，抗癌藥占有較大比重，有6個新藥或?qū)⑸鲜校喊⑺估档腜D-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑durvalumab試圖與tremelimumab組合作為治療肺癌的一線療法；Niraparib是繼Lynparza、Rubraca之后的第3個PARP（DNA修復(fù)酶）抑制類藥物，在治療卵巢癌Ⅲ期臨床試驗(yàn)中顯著增加了患者無進(jìn)展生存期；諾華CDK 4/6CDK4/6抑制劑ribociclib與letrozole組合作為一線療法，在治療HR+、HER2-乳腺癌臨床Ⅲ期試驗(yàn)中降低患者44%死亡風(fēng)險；強(qiáng)生的治療前列腺癌新非甾體抗雄激素apalutamide，預(yù)計今年有把握上市；Kite制藥的CAR-T產(chǎn)品是有發(fā)展?jié)摿Φ腒TE-C19藥物，預(yù)計將成為該公司第一款上市的CAR-T療法；Puma生物制藥的neratinib是一種能夠同時抑制HER2和EGFR激酶功能的酪氨酸激酶抑制劑，在HER2+乳腺癌患者的臨床Ⅲ期試驗(yàn)中減少疾病33%的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險，但其嚴(yán)重的消化道副作用值得關(guān)注。 
除此之外，皮膚病治療藥物有4個或?qū)⑸鲜校嘿愔Z菲和再生元合作開發(fā)的Dupixen能夠阻斷IL-4和IL-13細(xì)胞因子的單抗dupilumab，將用于治療中重度過敏性皮炎；輝瑞收購加州生物制藥公司Anacor，支撐Eucrisa軟膏被批準(zhǔn)治療輕度至中度濕疹；羅氏治療多發(fā)性硬化病的藥物Ocrevus有望成為治療原發(fā)性多發(fā)性硬化癥的第一個藥物；強(qiáng)生的guselkumab是一種靶向IL-23的單克隆抗體，對中重度銀屑病患者療效顯著。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥物有兩個：強(qiáng)生的一種實(shí)驗(yàn)性人抗細(xì)胞白介素-6單克隆抗體sirukumab以及禮來公司的口服JAK激酶抑制劑baricitinib。另外，諾和諾德的GLP-1類似物semaglutide，在治療Ⅱ型糖尿病具有高心血管風(fēng)險患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中表明，可以整體減少心血管疾病的風(fēng)險。梯瓦制藥的deutetrabenazine，在后期比亨廷頓舞蹈癥發(fā)病人遲發(fā)型運(yùn)動障礙臨床試驗(yàn)中獲得可喜數(shù)據(jù)，有望成為囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑的新藥。

新藥研發(fā)局勢風(fēng)云多變

多個疾病領(lǐng)域的藥物研發(fā)中，其研發(fā)模式、路徑多樣，面對著許多問題。從宏觀和微觀角度，好像已找到解決的辦法，但對解決的過程及其挑戰(zhàn)卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)認(rèn)識不足。世界醫(yī)藥大腕在敏銳地調(diào)整戰(zhàn)略和策略，希望能高效地使其目標(biāo)穩(wěn)定前行。
不同激勵政策的出臺和調(diào)整，催生"隨行就市"的研發(fā)策略。2016年上市的新藥超過40%是孤兒藥，為其研發(fā)打了強(qiáng)心劑。快速審評路徑批準(zhǔn)的新藥在60%左右，卻忽視了上市后安全和療效的跟蹤研究，甚至頻繁更換適應(yīng)癥。
生物相似藥上市速度極慢，研發(fā)門檻抬高是否有利于其代替原研藥尚有復(fù)雜因素值得探討；有些需求中藥的發(fā)展較慢，如被忽視的抗生素研發(fā)，形勢緊迫，新藥研發(fā)刻不容緩。美國出現(xiàn)無敵細(xì)菌，又新出現(xiàn)超級細(xì)菌，現(xiàn)階段抗生素的耐藥性并未引起藥界重視；由于作用機(jī)制研究的難點(diǎn)，近十年基本無新的抗抑郁藥物來代替目前療效減價的老藥。
結(jié)合中國醫(yī)藥行業(yè)的現(xiàn)狀及近兩年的藥政改革，對于創(chuàng)新藥、改良型新藥及仿制藥三種藥物類型研發(fā)，利用全球藥物研發(fā)的特點(diǎn)及最新進(jìn)展，如何給中國藥企帶來機(jī)遇值得探討。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)推進(jìn)醫(yī)藥發(fā)展

自上世紀(jì)60年代以來，以"安全、有效、質(zhì)量可控"三原則研發(fā)和評價新藥而形成的研發(fā)模式已被世界接受。2016年加快審評使60%的上市新藥以快速通道批準(zhǔn)。多國藥審部門推出多種快速審評途徑加速了新藥上市的機(jī)會，但也暴露了新藥安全有效問題，如2013年FDA自曝批準(zhǔn)上市的抗癌藥物75%無效；去年美國癌癥研究所專家對2009年以來批準(zhǔn)的83個抗癌藥物，從臨床療效的金標(biāo)準(zhǔn)來衡量這些藥物基本不靠譜。
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)影響疾病治療的發(fā)展方向，基于分子腫瘤特征，制藥企業(yè)開展靶向治療藥物研發(fā)，是以大數(shù)據(jù)為核心的聯(lián)合創(chuàng)新研發(fā)計劃，通過基因、環(huán)境、個體差異之間的關(guān)系認(rèn)識理解疾病的發(fā)生和發(fā)展的深層次的機(jī)制和規(guī)律，尋找疾病的預(yù)防和治療的新方法。FDA提出精準(zhǔn)的新藥研發(fā)策略也是從監(jiān)管途徑加快新藥科學(xué)評價的新設(shè)想。"精確、準(zhǔn)時、共享、個體化"是精準(zhǔn)醫(yī)療四要素，"精準(zhǔn)藥物"治療只在實(shí)現(xiàn)"精準(zhǔn)診斷"的基礎(chǔ)上，醫(yī)療應(yīng)用"精準(zhǔn)藥物"才能提出"精準(zhǔn)治療方案"。
在藥物研發(fā)中可以認(rèn)為與基因有關(guān)、與疾病的病因有關(guān)，也或許與有些功能性疾病、病毒、細(xì)菌、內(nèi)環(huán)境等疾病治療藥物的復(fù)雜的酶系統(tǒng)和生化過程等有關(guān)，這種"還原論"的思路未必有益于獲得真正的治療價值。正如國際期刊《自然》和《新英格蘭雜志》直指精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念正在被濫用。此概念寄予了對醫(yī)療發(fā)展的新期待，希望通過對不同信息的海量數(shù)據(jù)挖掘，發(fā)現(xiàn)病因的高危因素和生物標(biāo)志物，從而發(fā)展有效的診斷和有效的治療。因此需要更廣闊的知識和視野去認(rèn)識研發(fā)的難度和治療的精準(zhǔn)性，才能開發(fā)出療效好、安全、便利和經(jīng)濟(jì)的新藥。
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是涉及醫(yī)學(xué)等多領(lǐng)域的系統(tǒng)工程，不能簡單技術(shù)組合，這就給醫(yī)藥創(chuàng)新帶來全方位的挑戰(zhàn)，包括新藥產(chǎn)品研發(fā)的復(fù)雜程度面臨的困難；產(chǎn)品的研發(fā)對基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)和分子診斷產(chǎn)品的依賴性大大上升，增加了產(chǎn)品研發(fā)體系復(fù)雜性和整合難度；疾病內(nèi)在生物學(xué)因素復(fù)雜，新的診斷技術(shù)的不確定性帶來挑戰(zhàn)；市場需求制約研發(fā)投入回報；配套政策常滯后于技術(shù)發(fā)展，注冊科學(xué)尚不能提出合適的臨床前、臨床評價的挑戰(zhàn)。

特朗普施政或影響世界新藥研發(fā)局勢

美國新任總統(tǒng)特朗普所推行的內(nèi)外政策，既關(guān)系到美國前途，也可能影響世界政治、經(jīng)濟(jì)和安全。他強(qiáng)調(diào)的核心思想是"美國第一"，美國利益為先。他也想采取"靈活多變"務(wù)實(shí)的內(nèi)外手段來維持美國的霸主地位。
特朗普首先廢除奧巴馬醫(yī)改法案（平價醫(yī)療法案ACA），取而代之的是健康儲蓄賬戶等一系列解決方案，廢除ACA對2000萬人的健康保險具有很高的政治風(fēng)險。特朗普還提到加大醫(yī)保投入和產(chǎn)出，重點(diǎn)關(guān)注生物醫(yī)藥，對FDA改革聚焦創(chuàng)新醫(yī)藥產(chǎn)品的需求和精簡FDA的新藥批準(zhǔn)流程。美國目前有4000種藥物正在等待批準(zhǔn)，希望加速審批推進(jìn)新藥研發(fā)和新藥上市，以刺激投資者對醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新的信心。
特別關(guān)注特朗普放風(fēng)將優(yōu)化藥品的審批程序，簡化流程，需要盡快的批準(zhǔn)，同時要求大幅降低藥品價格。年初特朗普與美國藥物研發(fā)與生產(chǎn)組織和公司首腦會面，指出將以前所未有的方式裁撤75%~80%的制藥行業(yè)法規(guī)、指導(dǎo)等，以利于降低藥品價格。如運(yùn)用"美國第一"的原則，要求這些公司不管藥物在哪里生產(chǎn)，必須符合美國的法律法規(guī)使新藥進(jìn)入美國市場和世界市場。這些兆頭毫無疑問會影響美國新藥創(chuàng)制速度和質(zhì)量，也會影響歐亞醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展。
FDA改革將面臨對近六十年形成的新藥評價"安全、有效、質(zhì)量可控"三要素的嚴(yán)重挑戰(zhàn)，但新任FDA領(lǐng)導(dǎo)如何改革尚不得而知，對世界新藥研發(fā)局勢影響也尚不清晰。美國財經(jīng)困難可能縮減FDA財經(jīng)支持，英國脫歐對歐盟藥品審評審批也可能帶來影響。