真實(shí)世界研究現(xiàn)在已經(jīng)成為一個(gè)熱門(mén)話題,很多廠家都相繼開(kāi)展了大規(guī)模的真實(shí)世界研究。而要開(kāi)展一個(gè)高效的、高質(zhì)量的真實(shí)世界研究,良好的項(xiàng)目管理(特別是監(jiān)查管理)將起到關(guān)鍵作用。

真實(shí)世界研究與藥品上市前以注冊(cè)為目的新藥臨床研究具有不同的特點(diǎn)：
◎真實(shí)世界研究樣本量大,覆蓋醫(yī)院多,雖然對(duì)每一例受試者的平均投入相對(duì)較少,而對(duì)關(guān)鍵數(shù)據(jù)質(zhì)量上的要求并不因此而降低。
◎新藥臨床研究每個(gè)監(jiān)查員管理的點(diǎn)相對(duì)較少,有的還配有專職CRC(臨床研究協(xié)調(diào)員)來(lái)協(xié)助研究者完成大量的具體工作;而對(duì)于真實(shí)世界研究,每一位監(jiān)查員管理的點(diǎn)較多,一般都沒(méi)有配備專職CRC的預(yù)算。
◎新藥臨床研究需要完全符合GCP的要求,而真實(shí)世界研究不是按照GCP來(lái)執(zhí)行。
真實(shí)世界研究的興起與臨床研究新的工具,特別是EDC(電子的病例報(bào)告表)的廣泛應(yīng)用有關(guān)。因?yàn)檎鎸?shí)世界研究本身是大數(shù)據(jù)研究,如果沒(méi)有EDC,這種大數(shù)據(jù)研究就很難實(shí)現(xiàn)。所以,相對(duì)于新藥上市前的臨床研究而言,大數(shù)據(jù)的真實(shí)世界研究更依賴EDC。
鑒于真實(shí)世界研究與新藥上市前臨床研究不同的特點(diǎn),下面討論真實(shí)世界研究的監(jiān)查管理。

關(guān)鍵環(huán)節(jié)

1、選取哪些關(guān)鍵數(shù)據(jù)
對(duì)于新藥上市前的臨床研究而言,監(jiān)查員的工作中,原始資料核查會(huì)占據(jù)大量時(shí)間。對(duì)于現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查而言,原始資料核查可以占據(jù)每次現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查時(shí)間的60%以上。但真實(shí)世界研究往往不要求100%的原始資料核查,只是對(duì)重點(diǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行核查。
所以,對(duì)于真實(shí)世界研究而言,選取哪些關(guān)鍵數(shù)據(jù)作為原始資料核查的目標(biāo)以及采取何種方式來(lái)進(jìn)行原始資料核查,是項(xiàng)目管理的關(guān)鍵問(wèn)題之一。例如,對(duì)于重點(diǎn)數(shù)據(jù)的選取,可以選取知情同意書(shū)、入排標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行原始資料核查。又如,對(duì)于原始資料核查的方式,可以采取每隔若干個(gè)患者進(jìn)行一次全部數(shù)據(jù)核查的方式等。

2、遠(yuǎn)程監(jiān)查頻次與管理
雖然FDA在2013年8月頒布的<基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)查方法>中不再?gòu)?qiáng)調(diào)現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查,但對(duì)于上市前的新藥臨床研究而言,現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查仍然是各申辦方難以舍棄的保證臨床研究質(zhì)量的重要手段。以至于在增加遠(yuǎn)程監(jiān)查的同時(shí),現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查的頻度并沒(méi)有顯著減少。
而對(duì)于真實(shí)世界研究而言,遠(yuǎn)程監(jiān)查一直都是首選的最重要的手段。如何規(guī)定現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查和遠(yuǎn)程監(jiān)查的頻次,如何將兩種監(jiān)查進(jìn)行結(jié)合,是項(xiàng)目管理需要考慮的問(wèn)題。例如,可以在臨床研究的開(kāi)始階段以及患者入組階段以現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查為主,在入組結(jié)束后的隨訪階段以遠(yuǎn)程監(jiān)查為主。
在遠(yuǎn)程監(jiān)查的實(shí)施上,真實(shí)世界研究同樣需要制定詳細(xì)的監(jiān)查計(jì)劃。例如,遠(yuǎn)程監(jiān)查的頻率、準(zhǔn)備、內(nèi)容、報(bào)告等。
由于遠(yuǎn)程監(jiān)查是通過(guò)電話來(lái)實(shí)施的,所以良好的準(zhǔn)備更為重要。遠(yuǎn)程監(jiān)查同現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查一樣,需要同研究者預(yù)約打電話的時(shí)間,需要研究者事先空出特定時(shí)間同監(jiān)查員討論問(wèn)題。監(jiān)查員在給研究者打電話之前要查看前一次的監(jiān)查報(bào)告,了解遺留的問(wèn)題,同時(shí)查看EDC的填寫(xiě)情況,做到有的放矢。同現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查一樣,監(jiān)查員在做遠(yuǎn)程監(jiān)查的時(shí)候,也應(yīng)該在手邊放一份遠(yuǎn)程監(jiān)查報(bào)告的模板,按照監(jiān)查報(bào)告的內(nèi)容對(duì)研究者進(jìn)行詢問(wèn),以免在掛斷電話以后才發(fā)現(xiàn)還有沒(méi)有問(wèn)道的問(wèn)題。
雖然遠(yuǎn)程監(jiān)查本身就是通過(guò)打電話進(jìn)行的監(jiān)查,但在遠(yuǎn)程監(jiān)查之余仍然需要同研究者進(jìn)行常規(guī)的電話聯(lián)絡(luò)。例如,如果遠(yuǎn)程監(jiān)查是每個(gè)月進(jìn)行一次,那么電話溝通可能每周都要進(jìn)行一次,作為對(duì)遠(yuǎn)程監(jiān)查的補(bǔ)充和跟進(jìn)。

3、記錄、報(bào)吿不能少
對(duì)于遠(yuǎn)程監(jiān)查的管理,除了有良好的計(jì)劃和實(shí)施以外,記錄和報(bào)告是關(guān)鍵。為了提高遠(yuǎn)程監(jiān)查和電話溝通的效果和質(zhì)量,對(duì)所有的監(jiān)查和溝通都要進(jìn)行記錄和報(bào)告。
同現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查一樣,項(xiàng)目經(jīng)理通過(guò)監(jiān)查員的遠(yuǎn)程監(jiān)查報(bào)告來(lái)了解各個(gè)點(diǎn)的情況、掌控項(xiàng)目質(zhì)量。遠(yuǎn)程監(jiān)查同樣要有確認(rèn)函,告訴研究者打電話的時(shí)間、上次監(jiān)查遺留的問(wèn)題、準(zhǔn)備同研究者討論的問(wèn)題等。遠(yuǎn)程監(jiān)查也要有跟進(jìn)函,告訴研究者這次監(jiān)查的結(jié)果以及需要研究者跟進(jìn)解決的問(wèn)題。在完成遠(yuǎn)程監(jiān)查以后,同樣要完成詳盡的監(jiān)查報(bào)告。對(duì)于每周一次的電話聯(lián)絡(luò),同樣要作電話記錄。
于是有監(jiān)查員開(kāi)始抱怨:做什么都要記錄,以至于寫(xiě)報(bào)告的時(shí)間比做監(jiān)查的時(shí)間還多。特別是很多公司已經(jīng)在使用臨床研究管理系統(tǒng)(CTMS),由于CTMS的使用比較費(fèi)時(shí),有時(shí)監(jiān)查員抱怨忙得沒(méi)有時(shí)間做監(jiān)查了。
這種抱怨看上去有道理,但如果不寫(xiě)報(bào)告,問(wèn)題會(huì)更大。因?yàn)橛涗浐蛨?bào)告是保證遠(yuǎn)程監(jiān)查得以實(shí)施的唯一手段。研究者是醫(yī)院的醫(yī)生,工作一般比較忙,而且他們的重點(diǎn)是對(duì)患者進(jìn)行診療的臨床任務(wù),臨床研究不是他們的主業(yè)。這一點(diǎn),無(wú)論是國(guó)內(nèi)還是臨床研究已經(jīng)非常成熟的歐美國(guó)家,都是如此。
對(duì)于現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查而言,當(dāng)一個(gè)監(jiān)查員千里迢迢來(lái)到這里,請(qǐng)研究者配合一下工作,研究者一般還是會(huì)配合的。而如果僅僅是一個(gè)電話就想解決問(wèn)題,研究者往往會(huì)誤認(rèn)為監(jiān)查員不重視。既然連專業(yè)做臨床研究的監(jiān)查員都不重視,那研究者就更不會(huì)重視了。所以,想通過(guò)打電話就將遠(yuǎn)程監(jiān)查搞定,實(shí)際上無(wú)論是在國(guó)內(nèi)還是國(guó)外都有難度,特別是國(guó)內(nèi)難度更大。監(jiān)查員一個(gè)電話就讓研究者干活,會(huì)讓研究者認(rèn)為這是對(duì)他的不尊重。
在臨床研究行業(yè),靠監(jiān)查員自己加班加點(diǎn)能做好的事情,都是相對(duì)容易做好的。對(duì)于那些必須依賴研究者才能做好的,往往是最難做好的。而寫(xiě)報(bào)告是監(jiān)查員自己能做好的事情,比通過(guò)電話指揮研究者干活容易,如果連報(bào)告都寫(xiě)不出來(lái),打電話就更難保證了。對(duì)于項(xiàng)目經(jīng)理而言,督促監(jiān)查員推進(jìn)項(xiàng)目進(jìn)展的手段也非常有限。項(xiàng)目經(jīng)理只能按照項(xiàng)目管理計(jì)劃督促監(jiān)查員按時(shí)完成報(bào)告和電話記錄。
監(jiān)查員為了完成報(bào)告和記錄,就必須打通電話。打不通也得打,打通了挨罵也得打,否則記錄上沒(méi)有新的內(nèi)容可寫(xiě)。如果沒(méi)有打電話,監(jiān)查員不可以自己編造電話記錄,這是公司對(duì)監(jiān)查員最基本的要求。監(jiān)查員也不要愁眉苦臉的對(duì)項(xiàng)目經(jīng)理說(shuō)電話打不通,大家都是這樣過(guò)來(lái)的,項(xiàng)目經(jīng)理心里比監(jiān)查員更清楚。
所以,對(duì)于監(jiān)查管理來(lái)講,記錄和報(bào)告是非常重要的。雖然需要花費(fèi)很多時(shí)間,但這也是沒(méi)有辦法的辦法。作為項(xiàng)目的管理者,只能通過(guò)這樣的方式對(duì)監(jiān)查員的工作進(jìn)行督促。

解答問(wèn)題

問(wèn)題1 真實(shí)世界研究的EDC讓監(jiān)查員填寫(xiě),是否違反了GCP?
由于真實(shí)世界研究對(duì)每一例受試者的投入相對(duì)較少,研究者的重視度往往不夠,有時(shí)候需要監(jiān)查員來(lái)協(xié)助填寫(xiě)EDC。關(guān)于讓監(jiān)查員填寫(xiě)EDC的事情,有的同行反駁說(shuō):這不是違反了GCP嗎?
對(duì)于監(jiān)查員填寫(xiě)EDC的問(wèn)題,有兩點(diǎn)需要在此說(shuō)明一下。首先,ICH E6有8個(gè)章節(jié)59頁(yè),沒(méi)有哪里提到監(jiān)查員不可以填寫(xiě)EDC。第二,GCP是針對(duì)新藥臨床研究的。真實(shí)世界研究不是新藥的臨床研究,所以也不是GCP管理的范疇。現(xiàn)在參與新藥臨床研究的SMO公司,也同樣在向醫(yī)院派駐CRC。這些CRC同監(jiān)查員一樣,在人員編制上是屬于公司,而非隸屬于醫(yī)院。當(dāng)然這個(gè)話題現(xiàn)在比較敏感,是一個(gè)灰色區(qū)域,在此不作討論。
對(duì)于真實(shí)世界研究而言,監(jiān)查員填寫(xiě)EDC是可以接受的,但需要一些條件。首先,一般會(huì)要求研究者填寫(xiě)好紙質(zhì)的原始病歷,保證原始數(shù)據(jù)的質(zhì)量。同時(shí),參與填寫(xiě)EDC的監(jiān)查員和參與作監(jiān)查的監(jiān)查員應(yīng)該分開(kāi),不能是同一個(gè)人。因?yàn)楸O(jiān)查的本質(zhì)是QC(質(zhì)量控制),也就是用另外一組人來(lái)檢查研究的質(zhì)量,而非研究者自己檢查自己做的工作,因?yàn)樽约翰蝗菀装l(fā)現(xiàn)自己的錯(cuò)誤,同時(shí)也保證一定的客觀性。

問(wèn)題2 真實(shí)世界研究不用遵從GCP的要求,知情同意書(shū)上的某些要求是否可以不要?
真實(shí)世界研究不用遵從GCP的要求,但真實(shí)世界研究一樣需要遵從臨床研究的倫理學(xué)要求。例如,在進(jìn)行一項(xiàng)真實(shí)世界研究的時(shí)候,一位監(jiān)查員提出:既然真實(shí)世界研究不用遵守GCP,那么在知情同意書(shū)上的某些要求,是不是也可以不要。這種觀點(diǎn)是不對(duì)的。美國(guó)關(guān)于臨床研究的法規(guī)45CFR46對(duì)這方面的研究有具體的規(guī)定,但要求上與GCP有所不同。例如,對(duì)于上市前的臨床研究,ICH GCP規(guī)定知情同意書(shū)的內(nèi)容必須涵蓋20個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。但是對(duì)于真實(shí)世界研究,45CFR46只是規(guī)定了知情同意書(shū)的4~8個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)為必須內(nèi)容。我國(guó)衛(wèi)計(jì)委在2016年10月12日頒布了<涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法>,在中國(guó)開(kāi)展真實(shí)世界研究必須符合這個(gè)審查辦法。

結(jié)論>>>

綜上所述,如何管理好真實(shí)世界研究的監(jiān)查工作,是真實(shí)世界研究成敗的關(guān)鍵。對(duì)于這種幾千到幾萬(wàn)例的大數(shù)據(jù)研究,不能照搬新藥早期臨床研究的方法。