CAR-T，目前腫瘤治療領(lǐng)域最吸引人眼球的技術(shù)之一，是一種通過(guò)使用修復(fù)的免疫細(xì)胞攻擊并摧毀惡性腫瘤的新型細(xì)胞療法，被認(rèn)為是最有前景的腫瘤治療方式之一。從2013年末到現(xiàn)在，這個(gè)新領(lǐng)域得到了前所未有的關(guān)注，科學(xué)研究、公司合作以及資金注入等活動(dòng)一直沒(méi)有停歇，這也使得CAR-T細(xì)胞療法有了諸多進(jìn)展。

CAR-T殺滅腫瘤細(xì)胞

CAR-T，即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。通過(guò)將識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原的scFv和胞內(nèi)信號(hào)域“免疫受體酪氨酸活化基序(通常為CD3ζ或FcεRIγ)”在體外進(jìn)行基因重組，生成重組質(zhì)粒，再在體外通過(guò)轉(zhuǎn)染技術(shù)轉(zhuǎn)染到患者的T細(xì)胞，使患者T細(xì)胞表達(dá)腫瘤抗原受體。轉(zhuǎn)染后經(jīng)過(guò)純化和大規(guī)模擴(kuò)增后的T細(xì)胞，即CAR-T細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞可以特異性地識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原，使效應(yīng)T細(xì)胞的靶向性、殺傷活性和持久性較常規(guī)應(yīng)用的免疫細(xì)胞大幅提高，并可克服腫瘤局部免疫抑制微環(huán)境，從而打破宿主免疫耐受狀態(tài)，殺滅腫瘤細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞技術(shù)在白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、腦膠質(zhì)瘤等惡性腫瘤治療中均顯示出良好的抗腫瘤效應(yīng)。

未來(lái)CAR-T全球市場(chǎng)規(guī)模350億-1000億美元

免疫系統(tǒng)是人體自身的醫(yī)生，而腫瘤免疫治療被認(rèn)為是目前唯一有可能徹底治愈癌癥的方法。CAR-T免疫療法是腫瘤免疫治療領(lǐng)域的“網(wǎng)紅”，是當(dāng)下最受關(guān)注的抗腫瘤技術(shù)之一。目前CAR-T細(xì)胞治療多數(shù)被用于晚期腫瘤患者，但將來(lái)可能會(huì)像化療一樣，成為癌癥治療的一線方法。據(jù)Coherent Market Insights分析，CAR-T細(xì)胞治療預(yù)計(jì)在2028年全球市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到85億美元，未來(lái)的市場(chǎng)空間預(yù)計(jì)在350億美元-1000億美元之間。

CAR-T美國(guó)領(lǐng)先 中國(guó)緊跟其后

在CAR-T療法的開(kāi)發(fā)上，美國(guó)遙遙領(lǐng)先，中國(guó)緊隨其后，歐洲和日本大幅落后。美國(guó)是CAR-T技術(shù)的起源地，也是全球醫(yī)藥科技的龍頭，各大醫(yī)藥巨頭也紛紛涉足這一領(lǐng)域。其中諾華、Kite和Juno在CAR-T療法的開(kāi)發(fā)上處于領(lǐng)先地位，且各具特色，已在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中率先獲得了大量的數(shù)據(jù)，引領(lǐng)著CAR-T的潮流。另外還有多家小型生物醫(yī)藥公司也分別在各自的領(lǐng)域取得了一定突破，比如Cellectis（使用異體T細(xì)胞）、CBMG等。
中國(guó)此次也把握住了這一時(shí)代潮流，隨著CAR-T細(xì)胞治療研發(fā)在中國(guó)的快速發(fā)展，中國(guó)已然成為在CAR-T臨床研究項(xiàng)目上與美國(guó)同列為全球CAR-T研究的第一梯隊(duì)。據(jù)美國(guó)Clinical Trials.gov網(wǎng)站對(duì)“Chimeric receptor”的搜索結(jié)果，截止目前中國(guó)登記開(kāi)展CAR-T臨床研究項(xiàng)目109項(xiàng)，已經(jīng)在數(shù)量上超過(guò)歐洲，僅次于美國(guó)。其中西比曼、博生吉、合一康及宇研生物走在前列，2015年以后銀河生物、科濟(jì)生物、安科生物、恒瑞醫(yī)藥、中源協(xié)和等公司也大手筆布局CAR-T細(xì)胞治療。

國(guó)外CAR-T研究明星企業(yè) 由三強(qiáng)爭(zhēng)霸變成兩虎相爭(zhēng)

CAR-T獲批在即，勝者尤未可知：諾華VS Kite

由于Juno宣布放棄其CAR-T產(chǎn)品JCAR015，局面由之前的三強(qiáng)爭(zhēng)霸變成了諾華和Kite Pharma的兩虎相爭(zhēng)。諾華和Kite Pharma產(chǎn)品均獲得了突破性療法認(rèn)定和優(yōu)先審評(píng)資格（CTL019，2017年3月3日獲得優(yōu)先審評(píng)資格；KTE-C19，2017年5月26日獲得優(yōu)先審評(píng)資格），競(jìng)爭(zhēng)進(jìn)入白熱化狀態(tài)。從目前二者的審批狀態(tài)來(lái)看，諾華的tisagenlecleucel-T處于領(lǐng)先狀態(tài)，有望成為第一款獲批的CAR-T細(xì)胞療法，預(yù)計(jì)今年可以上市，未來(lái)五年的銷售額峰值可以達(dá)到5億美元。


諾華CAR-T產(chǎn)品開(kāi)發(fā)相對(duì)穩(wěn)健，旗下后續(xù)的CAR-T研發(fā)管線并不多，而Kite Pharma則是深耕CAR-T領(lǐng)域，具有豐富的CAR-T產(chǎn)品研發(fā)管線。同時(shí)Kite Pharma全球開(kāi)發(fā)進(jìn)程也不斷突破：一是與日本第一三共合作，轉(zhuǎn)讓了KTE-C19的日本市場(chǎng)權(quán)利。二是2017年初，宣布與復(fù)星醫(yī)藥進(jìn)行合作，成立合資公司-復(fù)星凱特生物，正式開(kāi)始CAR-T細(xì)胞治療的中國(guó)進(jìn)程。


令人惋惜的Juno，研發(fā)征途上的汗與淚
Juno公司是CAR-T細(xì)胞療法的鼻祖，一舉一動(dòng)都吸引著來(lái)自全球醫(yī)藥投資者的目光，也在某種程度上代表著CAR-T療法臨床應(yīng)用的最新進(jìn)展。但在2016年其CAR-T候選明星JCAR015臨床試驗(yàn)中的一連串死亡事件嚴(yán)重阻礙了向市場(chǎng)推出CAR-T新藥的預(yù)期，并于2017年03月宣布放棄該產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)，跌出了CAR-T產(chǎn)品上市競(jìng)爭(zhēng)中的第一梯隊(duì)。雖然在CAR-T領(lǐng)域中遭受了一些挫折，但Juno公司的底蘊(yùn)仍在，后續(xù)的CAR-T產(chǎn)品開(kāi)發(fā)依舊進(jìn)行中，相信未來(lái)幾年能夠見(jiàn)到 Juno公司的CAR-T產(chǎn)品上市。

　　
國(guó)內(nèi)走在研發(fā)前沿的企業(yè)

西比曼生物科技：來(lái)自中國(guó)，放眼世界！

西比曼生物科技于2014年在美國(guó)納斯達(dá)克掛牌上市，成為第一個(gè)在美國(guó)納斯達(dá)克上市的中國(guó)細(xì)胞生物醫(yī)藥科技公司。西比曼的CAR-T臨床研究主要與解放軍301醫(yī)院韓為東教授合作，2015年2月以1200萬(wàn)收購(gòu)了解放軍總醫(yī)院(301醫(yī)院)韓為東教授組的4項(xiàng)CAR-T產(chǎn)品，并保留后續(xù)產(chǎn)品的優(yōu)先收購(gòu)權(quán)。西比曼在CAR-T療法的臨床試驗(yàn)主要集中在臨床二期，從目前公司公布的臨床試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，初步顯示這些產(chǎn)品是相對(duì)安全、可行和有效的。值得一提的是其針對(duì)實(shí)體瘤EGFR靶點(diǎn)的CAR-T療法“CBM-EGFR.1”的一期臨床數(shù)據(jù)，在多種類型實(shí)體瘤上取得了應(yīng)答，研發(fā)進(jìn)度處于國(guó)際領(lǐng)先。

 博生吉：老牌細(xì)胞治療技術(shù)公司的厚積薄發(fā)

博生吉作為先行的國(guó)內(nèi)免疫細(xì)胞療法開(kāi)發(fā)公司，主要業(yè)務(wù)為開(kāi)發(fā)細(xì)胞治療技術(shù)（CAR-T、CAR-NK、aAPCCTL和aAPCNK技術(shù)）和抗體靶向藥物。2015年6月，安科生物出資2000萬(wàn)與博生吉強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，成立合資公司，專攻CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)研究及產(chǎn)業(yè)化運(yùn)作。博生吉目前已經(jīng)有3個(gè)CAR-T項(xiàng)目處于臨床二期，其中包含了較難治愈的多種實(shí)體瘤，研發(fā)進(jìn)度在國(guó)內(nèi)處于領(lǐng)先位置。

　　
國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)CAR-T療法優(yōu)秀的的公司還有藥明巨諾、吉?jiǎng)P基因、科濟(jì)生物、復(fù)星凱特、恒潤(rùn)達(dá)生等公司，由于篇幅所限，就不一一敘述。

結(jié)語(yǔ)

作為新興的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療手段，以CAR-T細(xì)胞治療為代表的免疫療法得到了快速發(fā)展。CAR-T療法良好的療效、廣闊的市場(chǎng)空間，也吸引著眾多藥企投入其中。前景雖然無(wú)限光明，但是治療費(fèi)用昂貴、適應(yīng)癥限制和安全性是不得不面對(duì)的三大問(wèn)題。不過(guò)相信隨著醫(yī)藥研發(fā)者不斷的努力，這些問(wèn)題都能得到解決，讓CAR-T療法真正意義上的惠及眾生。