1月16日，云南食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《2017年第4期不合格藥品質(zhì)量公告》，對所涉81批次不合格藥品予以公告，其中某制藥企業(yè)生產(chǎn)的葡萄糖酸鈣注射液（規(guī)格：10ml:1g）因“可見異物”而被列入其中。

葡萄糖酸鈣注射液是一種鈣補充劑，臨床上主要用于：

•                 治療鈣缺乏，急性血鈣過低、堿中毒及甲狀旁腺功能低下所致的手足搐搦癥；

•                 過敏性疾患；

•                 鎂中毒時的解救；

•                 氟中毒的解救；

心臟復(fù)蘇時應(yīng)用（如高血鉀或低血鈣，或鈣通道阻滯引起的心功能異常的解救）。

葡萄糖酸鈣注射液說明書[用法用量]項明確指出“用10％葡萄糖注射液稀釋后緩慢注射，每分鐘不超過5ml。小兒用于低鈣血癥，按體重25mg/kg（6.8mg鈣）緩慢靜注。但因刺激性較大，本品一般情況下不用于小兒”。與中國藥典配套的《臨床用藥須知》，對葡萄糖酸鈣在[給藥說明]項明確表示“本藥刺激性較大，不宜皮下或肌內(nèi)注射，應(yīng)緩慢靜脈滴注”。值得一提的是，葡萄糖酸鈣注射液說明書“注意事項”明確指出“靜脈注射時如漏出血管外，可致注射部位皮膚發(fā)紅、皮疹和疼痛，并可隨后出現(xiàn)脫皮和組織壞死”。

有研究結(jié)果表明，即使葡萄糖酸鈣注射液（10ml:1g）經(jīng)稀釋后，靜脈給藥時也因給藥速度不同而引起不同的不良反應(yīng)。一般說來，速度慢的給藥方式發(fā)生不良反應(yīng)可能低于速度快的給藥方式。盡管有關(guān)葡萄糖酸鈣注射液（10ml:1g）的用法，以及不良反應(yīng)方面的報道頗多，但臨床中未經(jīng)稀釋致外滲的醫(yī)案亦有發(fā)生。

總之，葡萄糖酸鈣注射液因濃度高，刺激性大不宜直接靜脈給藥，而建議稀釋后給藥。此外，為降低不良反應(yīng)，提高患者用藥的耐受性和依從性，經(jīng)稀釋后給藥時的速度也不宜過快。

可見異物是在規(guī)定條件下目視可以觀測到的任何不溶性物質(zhì)，其粒徑通常大于50μm，影響因素涉及到原輔料、包裝材料、環(huán)境因素、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)操作和使用操作等多個方面。可見異物按類別可分為可溶性和不可溶性兩種。可溶性可見異物是由于過飽和溶液在一定溫度下結(jié)晶析出，不溶性可見異物包括玻屑、纖維、橡膠、滌綸、昆蟲、白塊、色點、膠塞等。由于不溶性可見異物來源不同，常常帶有大量的細(xì)菌和內(nèi)毒素，給藥物質(zhì)量造成嚴(yán)重污染，給患者健康帶來嚴(yán)重危害。

25℃時，葡萄糖酸鈣在水中的溶解度為3.5g/100ml，而葡萄糖酸鈣注射液（10ml:1g）中的葡萄糖酸鈣的濃度近10%。可見，葡萄糖酸鈣注射液（10ml:1g）實則是一種過飽和溶液。在排除不溶性可見異物引至本品的情況下，筆者認(rèn)為葡萄糖酸鈣注射液（10ml:1g）之所以出現(xiàn)可溶性可見異物無非存在以下主要幾點：

•                 葡萄糖酸鈣注射溶液（10ml:1g）的規(guī)格設(shè)計不合理，從制劑學(xué)角度根本就無法解決過飽和溶液析晶；

•                 葡萄糖酸鈣注射溶液（10ml:1g）的規(guī)格設(shè)計并無不妥，僅因處方設(shè)計不合理而尚未解決過飽和溶液析晶；

•                 已通過處方工藝有效解決過飽和溶液析晶問題，但卻未嚴(yán)格按照生產(chǎn)工藝操作規(guī)程執(zhí)行生產(chǎn)；

•                 過飽和溶液低溫時容易析出結(jié)晶，本品在運輸或貯藏過程因未對溫度進行嚴(yán)格控制而導(dǎo)致產(chǎn)品析出。

總之，葡萄糖酸鈣注射液（10ml:1g）因為一過飽和溶液而容易析出結(jié)晶，且臨床使用過程中對醫(yī)護人員要求頗高而成為高風(fēng)險品種中的高風(fēng)險。

2017年12月22日，我國仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價辦公室發(fā)布《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價技術(shù)要求（征求意見稿）》，要求對已上市注射劑按照該技術(shù)要求和國內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展一致性評價研究工作。該征求意見稿第四條明確指出“作為參比制劑的原研產(chǎn)品應(yīng)具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)”，第五條又明確指出“注射劑仿制藥中的輔料種類和用量通常應(yīng)與參比制劑相同。輔料的用量相同是指仿制藥輔料為參比制劑輔料用量的95%-105%”。

可見，我國已對注射劑一致性評價提上日程。盡管目前尚無與注射劑一致性評價更為詳細(xì)的文件可供參考，但估計已有部分企業(yè)轟轟烈烈著手開始干了起來。對于批準(zhǔn)文號頗多，且曾多次因“可見異物”不合格而頻頻進入大眾視野的葡萄糖酸鈣注射液（10ml:1g）估計將成為這些企業(yè)的一大心病，真不知道持有本品批準(zhǔn)文號的生產(chǎn)企業(yè)們是否會踏上注射劑一致性評價的征程？