中國歷史上廣泛使用的傳統貼膏藥如黑膏藥即屬于透皮給藥范疇。但其以中成藥為主，載藥量低、藥理不明、副作用大。上世紀70年代，美國和日本開始興起現代化透皮給藥制劑。透皮給藥是一種前瞻性的給藥策略，可以彌補傳統給藥系統的局限性。
美迪西在透皮給藥制劑體外評價方面有豐富的項目經驗，配備相應透皮及檢測儀器（LC-MS/MS），可在化合物篩選、新藥申報、已上市化學藥品藥學變更、一致性評價、仿制藥申報等涉及體外評價的項目提供專業而高效的服務。
透皮給藥原理
藥物透皮給藥系統 (Transdermal drug delivery system，TDDS）或經皮吸收制劑，是指在皮膚表面給藥，藥物以恒定速率（或接近恒定速率）透過皮膚表面進入循環系統，經皮吸收制劑既可以起局部治療作用也可以起全身治療作用。透皮給藥系統包括貼劑、軟膏劑、硬膏劑、涂劑和氣霧劑等。
皮膚主要由角質層、生長表皮、真皮和皮下組織構成 （角質層和生長表皮合稱表皮）。此外還包括毛囊、皮脂腺、汗腺等附屬器。表皮由內而外可分為角質層、透明層、顆粒層、棘層和基底層。其中角質層是由死亡的角質化細胞和纖維化蛋白組成，是影響藥物吸收的主要屏障。藥物的經皮吸收主要是通過皮膚表面的藥物濃度與皮膚深層的藥物濃度之差為動力，以被動擴散的方式進行。
人體皮膚示意圖[1]
藥物透皮吸收的過程為:①藥物向角質層擴散:②藥物在角質層內擴散:③藥物在表皮和真皮中擴散:④藥物被真皮中毛細血管所吸收:⑤藥物隨血液進入體循環。
透皮給藥發展
第一代：基于擴散的透皮給藥
自從1979 年 FDA 批準東莨菪堿(Transderm scop) 透皮貼上市以來，目前已有多種藥物透皮給藥制劑上市。然而，由于表皮的生理屏障，適用于貼劑制劑的藥物數量受到嚴重限制。絕大多數第一代透皮藥物具有高度親脂性，分配系數大于104，粒徑小，分子量不超過400 Da。取決于藥物分子的物理化學性質的透皮給藥的先行系統對于其治療目的是有效的，但應用范圍有限。因此，進行了大量努力以使更多候選藥物可經皮應用并進一步提高其遞送效率。
第一代透皮給藥技術：通過藥物的自然擴散[1]
第二代：帶驅動的非侵入性透皮給藥
第二代透皮給藥策略尋求在不破壞皮膚結構的情況下使用化學增強劑或外部能源最大限度地提高藥物對皮膚的滲透性。化學增強劑通過與構成皮膚的蛋白質相互作用并增加藥物溶解度來促進藥物滲透皮膚。與皮膚刺激物（例如二甲基亞砜 (DMSO)、二甲基甲酰胺 (DMF) 和惡唑烷酮）相比，可以使用更溫和的化學增強劑（例如脂肪酸、尿素和吡咯烷酮）。乳液是非侵入性透皮給藥的主要策略之一，因為它們在透皮制劑中溶解了廣泛的親脂性和親水性藥物。乳液的吸收曲線由液滴大小、組成和表面電荷決定。特別是，將載體顆粒的尺寸減小到微米或納米級一直是比較建議的策略，因為較小的液滴可以很容易地滲透到皮膚屏障的緊密連接處。
第二代透皮給藥技術：通過外部刺激驅動給藥[1]
第三代透皮給藥技術：微創透皮給藥
由于已經認識到無創透皮遞送的局限性，因此到第三代采用了微創透皮遞送的替代方法。對皮膚的侵入只涉及破壞角質層，從而將表皮破壞限制在臨床安全水平，同時將大量親水性藥物和大分子更有效地輸送到皮膚內層。目前使用高功率能量模式（例如射頻、超聲波和激光）和各種類型的微針來刺穿皮膚并增強藥物輸送。然而，應盡量減少對皮膚的破壞并仔細控制，以使其快速恢復。
第三代：通過微針介導的皮膚層破壞和微針伴隨的各種功能增強藥物轉運[1]
第四代透皮給藥技術：受控和反饋誘導的透皮給藥
個性化治療與傳統醫學治療的不同之處在于其能夠根據每個人的病理生理狀況優化治療。個性化治療的建立需要基于對患者生理參數的準確實時觀察來系統地控制給藥劑量，以確定疾病的進展和藥物的療效。為了應對日益增長的個性化治療需求，由軟件生物電子學提供支持的先進透皮給藥系統已成為下一代給藥方法的一種策略。超薄的可穿戴設備的快速發展促進了生物電子設備在皮膚貼片領域的應用。這種“皮膚貼片”含有傳感器，可準確地測量多種生理和生化信號，執行器以受控方式將能量傳輸到載藥貼片，然后傳感器隨后收集有關藥物治療功效的信息。根據完整的反饋回路，可穿戴設備和給藥貼片的協同性能為個性化治療提供了一個新的平臺。
第四代透皮給藥技術：在可穿戴設備的幫助下，用于患者定制治療[1]
正如第一代、第二代和第三代透皮給藥策略所證明的那樣，克服皮膚屏障對藥物滲透的挑戰并提高透皮給藥效率的研究已經顯示出相當大的成功。從簡單的貼片到復雜的微針，提高藥物輸送效率的各種方法仍在進行中。隨著透皮給藥的日益普及，設備輔助的透皮給藥為響應疾病的實時進展提供了一種新的給藥范例。
透皮給藥市場前景和挑戰
透皮給藥產品未來市場空間大，其可以避免口服給藥途徑的胃腸道刺激和肝臟首過效應，可維持恒定持久的有效血藥濃度；使用方便。這些優勢使透皮給藥技術已成為開發新產品的熱門手段，因此未來市場空間巨大。2018年，透皮和黏膜給藥制劑新劑型工藝技術基礎研究被列入重點產品和服務。據Research and Markets預測，全球透皮給藥市場在2025年將超過900億美元。鑒于透皮給藥更人性化的給藥特點以及透皮技術的不斷發展，會具有更廣闊的前景。
但是透皮制劑仍然存在一些尚待解決的問題，透皮制劑行業正在攻關新的透皮輔助技術，促進藥物分子的透皮能力，從而擴展更多的藥物類型和適應癥，如化學促滲與物理促滲兩種技術。化學促滲指添加其他化學成分，增強藥物分子的穿透能力；物理促滲指利用外界能量來改變皮膚屏障性質或增加藥物分子能量，包括離子導入、超聲波法、電穿孔、熱穿孔、微針、激光等多種技術。
透皮給藥特點
TDDS可實現無創性給藥，與常規藥物相比，它具有以下特點:
? 藥物吸收不受消化道內pH、食物、轉運時間等因素影響；
? 對于局部用藥可直接作用于靶部位發揮藥效;
? 避免肝臟的首過效應和胃腸因素的干擾;
? 可維持恒定的最佳血藥濃度或生理效應，降低胃腸給藥的副作用；
? 長時間維持恒定的血藥濃度，避免峰谷現象，降低藥物的毒副作用:
? 延長有效作用時間，減少用藥次數，提高用藥依從性等。
? 減少個體間差異，患者可自主用藥，也可隨時停止用藥，靈活給藥等。
局部外用制劑舉例
盡管透皮給藥已經從第一代發展到第四代，但目前乳膏、軟膏和凝膠等一直是常用的
局部外用制劑劑型。
乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑等在主要質量特性(黏度、藥物晶型、粒度及粒度分布、液滴粒徑、含量和均勻性、有關物質)一致的基礎上，可通過體外釋放對比和透皮吸收對比試驗來評價仿制藥和參比制劑的質量和療效的一致性。如二者體外釋放及體外透皮吸收均一致，可不要求進行非臨床研究和臨床試驗;如藥學研究難以充分評價質量一致且有合適的病理模型，可開展相應的非臨床對比研究;如以上研究仍不能確定仿制藥與參比制劑的生物等效，則建議開展臨床對比研究。
體外釋放（IVRT）及體外透皮（IVPT）試驗是目前評價外用制劑（如乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、貼劑、搽劑等）劑型與處方的重要手段。美迪西在透皮給藥制劑體外評價方面有豐富的項目經驗，配備相應透皮及檢測儀器（LC-MS/MS），可在化合物篩選、新藥申報、已上市化學藥品藥學變更、一致性評價、仿制藥申報等涉及體外評價的項目提供專業而高效的服務。
乳膏劑、乳劑一般由油相和水相組成，需關注與參比制劑的處方差異。原則上仿制藥應選用與原研產品類型一致的表面活性劑。工藝方面應注意分析工藝條件及關鍵工藝參數的合理性，明確與參比制劑工藝的差異。對主藥呈混懸狀態的局部外用制劑，應對主藥的粒徑與粒徑分布等指標加以控制，并通過體外溶出研究等手段來確認與原研產品釋放行為的一致性。
凝膠劑是一種適用于皮膚、黏膜及腔道給藥的劑型，經皮膚給藥發揮全身或局部治療作用，使用方便；且其所用輔料無毒且可生物降解，安全性好；具有明顯臨床優勢。此外，其通過控制藥物存在形式或調整凝膠基質的組成可實現緩釋、控釋給藥。
生產工藝研究方面，軟膏劑、凝膠劑，需注意對原料的預處理工藝(如微粉化處理)、加入方式及分散手段進行研究。需保證仿制藥與參比制劑中藥物晶型、粒度及粒度分布、含量均勻性等關鍵質量指標的一致。乳膏劑、乳劑，需對物料加入的順序、溶解溫度、剪切速度及時間進行研究，關鍵工藝參數可能對產品質量產生較大影響，進而影響到產品的有效性。
美迪西可合作開發局部外用制劑舉例
美迪西潛心透皮制劑研究多年，美迪西制劑部致力于為客戶提供一站式、系統化的制劑開發服務，可承擔從項目評估立項、制劑工藝研究、質量標準制定與研究、臨床樣品生產、注冊報批等全過程的制劑研發創新工作。
| 產品 | 作用簡介 |
| 他克莫司軟膏 | 一種非激素類的消炎外用藥，主要作用是抗炎，免疫調節等，可以釋放抗組胺，能夠有效減輕皮膚炎癥的發展，同時具有一定的止癢作用。 |
| 米諾地爾酊 | 一種周圍血管舒張藥，局部長期使用時，可刺激男性型脫發和斑禿患者的毛發生長，屬于促進毛發生長劑，可用于治療男性脫發和斑禿。 |
| 黃體酮陰道緩釋凝膠 | 一種孕激素類藥， 用于輔助生育技術中黃體酮的補充治療。黃體酮陰道緩釋凝膠在國內的應用日益增加，使用方便舒適，而且黃體酮陰道緩釋凝膠吸收入血的黃體酮比例很少，從而減少全身副反應的風險。 |
總結與展望
透皮給藥是一種前瞻性的給藥策略，可以彌補傳統給藥系統（包括口服和注射方法）的局限性。透皮給藥方便且無痛，且副作用小。然而，皮膚中的生理屏障破壞了傳統貼劑的遞送效率，將候選藥物限制為小分子和親脂性藥物。長期以來一直被認為不適合藥物輸送的皮膚，目前以其生理意義和便利性拓寬了藥物輸送策略的可能性。越來越多的藥企在積極進行經皮給藥技術的開發，相信會有更多新的經皮給藥系統在不久的將來問世。
參考文獻
[1] Hyunjae Lee, et al. Device-assisted transdermal drug delivery. Adv DrugDeliv Rev. 2018 Mar 1;127:35-45.
[2] Mark R Prausnitz, et al. Transdermal drug delivery. Nat Biotechnol.2008 Nov;26(11):1261-8.
[3] Muhammad Yasir Siddique, et al. Microemulsified Gel Formulations for Topical Delivery of Clotrimazole: Structural and In Vitro Evaluation. Langmuir. 2021 Nov 23;37(46):13767-13777.
美迪西透皮給藥服務范圍
美迪西在透皮給藥制劑體外評價方面有豐富的項目經驗，配備相應透皮及檢測儀器（LC-MS/MS），可在化合物篩選、新藥申報、已上市化學藥品藥學變更、一致性評價、仿制藥申報等涉及體外評價的項目提供專業而高效的服務。
服務范圍
? 乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、搽劑、貼片等的研究與開發
? 外用制劑的體外釋放與體外透皮研究
經典案例
他克莫司軟膏、米諾地爾酊、克林霉素磷酸酯過氧苯甲酰凝膠、黃體酮陰道緩釋凝膠、甲硝唑陰道凝膠、醋酸曲安奈德乳膏、鹽酸奈康唑乳膏等等
