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全世界就會有一個人走進(jìn)阿爾茨海默癥的世界
阿爾茨海默氏癥（Alzheimer’s Disease）是21世紀(jì)人類面臨的最大健康威脅之一。它是一種由腦細(xì)胞逐漸退化引起的神經(jīng)退行性疾病，其特征是大腦功能受損（如記憶、語言、思維和行為受損），最終會因營養(yǎng)不良或肺部感染等導(dǎo)致死亡。主要見于老年人，并且會隨著患者年齡的增長病情逐漸加重。我國約有1000萬阿爾茲海默病患者，預(yù)計到2050年，患者人數(shù)將達(dá)2700萬。WHO 預(yù)測到2050年全球患病總?cè)藬?shù)會飆升至1.35億，這可能是人類將要面臨的最嚴(yán)重的健康危機(jī)之一。
遺憾的是，至今我們還沒有能找到阿爾茨海默病的發(fā)病原因和有效的治療辦法。阿爾茨海默癥藥物的研發(fā)是失敗率最高的領(lǐng)域，現(xiàn)有的藥物只能減緩大腦疾病的發(fā)展，無法逆轉(zhuǎn)疾病。但是在AD藥物的研發(fā)的路上，科研人員從來沒有停下腳步。美迪西具有多年評價AD新藥的豐富經(jīng)驗，具有從體外、ex-vivo和多種體內(nèi)有效的模型評價新藥的能力。在動物模型方面，擁有大小鼠的記憶獲得障礙模型、記憶鞏固不良模型、記憶再現(xiàn)障礙模型、新物體識別模型、D-半乳糖誘導(dǎo)的記憶障礙模型等。在記憶功能的測試方面可采用跳臺法、避暗法、
Morris水迷宮法、CognitionWall、新物體識別法等多種測試方法對動物的記憶功能進(jìn)行有效的測試。
在先前的研究中已顯示脂質(zhì)的氧化降解與幾種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展有關(guān)，因人們假設(shè)調(diào)節(jié)脂質(zhì)過氧化可能對治療阿爾茨海默氏病（AD）有效。近日Salk團(tuán)隊對于這一假設(shè)進(jìn)行了進(jìn)一步的證實。
CMS121減輕AD小鼠的認(rèn)知功能障礙
該研究主要集中在CMS121上，非瑟酮衍生物CMS121是針對神經(jīng)變性的這些方面而開發(fā)的小分子，其天然存在于水果和蔬菜中。研究人員再次將小鼠改造為可發(fā)展為阿爾茨海默氏癥的小鼠，從9個月大（相當(dāng)于人類中年）起每天給予一定的CMS121劑量。在治療開始之前，小鼠已經(jīng)表現(xiàn)出學(xué)習(xí)和記憶問題。將小鼠分為三組，分別為給予健康小鼠CMS121注射、接受CMS121治療的患病小鼠和不接受治療的患病小鼠。在三個月后即小鼠12個月大的時候?qū)@三組小鼠進(jìn)行了記憶和行為測試。
CMS121減輕轉(zhuǎn)基因AD小鼠的認(rèn)知功能障礙（圖片來源：Science Direct）
研究人員分別從空間記憶（A），反應(yīng)抑制（B）和語境記憶（C）這三個方面將三組小鼠與它們年齡相匹配的健康WT小鼠進(jìn)行對比。
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圖A中雖然所有的小鼠都能在MWM（水迷宮）中進(jìn)行四次試驗后都能找到可見平臺，但未經(jīng)治療的AD小鼠花費(fèi)了更多的時間來定位隱藏平臺。相比之下接受CMS121治療的AD小鼠與WT小鼠相同，僅在一次試驗（T1）后即可定位隱藏平臺。
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圖B通過在5分鐘的試驗中測量小鼠在EPM（高架迷宮）張開雙臂停留的時間來去評估反應(yīng)抑制。與其他測試組相比，未經(jīng)治療的AD小鼠在張開雙臂上花費(fèi)的時間明顯更長，然而WT組和接受CMS121治療的AD小鼠之間是表現(xiàn)并無差異。
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圖C通過恐懼條件測試測得AD小鼠的語境記憶受到損害。第一天讓幾組小鼠接受同一種厭惡聲音刺激，24小時后將小鼠放回同一個房間120秒鐘但是沒有厭惡聲音刺激。AD小鼠僵硬住的時間明顯短于其他測試組，而與WT小鼠相比，用CMS121處理的AD小鼠沒有顯示出這種語境記憶缺失。
CMS121可防止脂質(zhì)過度氧化并減少神經(jīng)炎癥
CMS121減少脂質(zhì)過氧化并具有抗炎特性（圖片來源：Science Direct）
脂質(zhì)過氧化作用被認(rèn)為是AD細(xì)胞病理學(xué)的重要標(biāo)志。膜脂質(zhì)的過氧化不僅會損害脂質(zhì)雙層功能和細(xì)胞完整性，而且脂質(zhì)過氧化的副產(chǎn)物還可以作為親電子醛與DNA交聯(lián)或與氨基酸共價結(jié)合，從而干擾核酸和蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能。此外，它們還可以作為能夠誘導(dǎo)炎癥的信號分子。
研究人員評估了CMS121防止細(xì)胞和動物脂質(zhì)過氧化增加的能力。
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在HT22神經(jīng)元細(xì)胞系中，谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）的抑制劑RSL3誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化增加，GPX4是脂質(zhì)過氧化物的重要排毒劑。而CMS121能夠阻止RSL3引起的脂質(zhì)過氧化作用的增加（圖A ）。
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CMS121還抑制了LPS激活的BV2小膠質(zhì)細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化作用（圖 B）。
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重要的細(xì)胞毒性副產(chǎn)物和脂質(zhì)過氧化的標(biāo)志物是4-羥基壬烯醛（4HNE）。體內(nèi)觀察到未經(jīng)處理的AD小鼠海馬中4HNE蛋白加合物的增加，經(jīng)CMS121的處理降低了AD小鼠海馬中4HNE蛋白加合物的水平（圖C ）。
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在AD中，15LOX2與炎癥有關(guān)，在人類AD患者中其水平升高。同樣，我們的結(jié)果表明未經(jīng)治療的AD小鼠海馬中15LOX2的增加，CMS121的處理使AD小鼠的15LOX2水平降低至和未處理的WT小鼠相近水平（圖D）。
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大腦中炎癥應(yīng)激的另一個標(biāo)志是神經(jīng)膠質(zhì)原纖維酸性蛋白（GFAP），脂質(zhì)過氧化會增加其在海馬中的水平。研究人員發(fā)現(xiàn)AD小鼠海馬中GFAP水平增加，而CMS121的治療降低了它的水平（圖E）。
這些結(jié)果表明，CMS121 在體內(nèi)具有抗炎作用，這可能與其對AD中脂質(zhì)過氧化增加的預(yù)防作用有關(guān)。
CMS121調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝
近日，在索爾克研究所（Salk Institute）研究阿爾茨海默氏癥治療方法的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一些關(guān)鍵機(jī)制表明CMS121可以參與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)AD小鼠的記憶力喪失。這一發(fā)現(xiàn)不僅預(yù)示著臨床試驗的可能性，而且為研究人員提供了一個新的可考慮的靶點(diǎn)來更廣泛的開發(fā)治療阿爾茨海默癥的藥物。
基于以上試驗結(jié)果以及脂質(zhì)代謝和脂質(zhì)過氧化之間的直接聯(lián)系，Salk團(tuán)隊繼續(xù)研究了在治療和未治療的AD小鼠中不同脂質(zhì)基團(tuán)的水平如何變化。未治療的AD小鼠與CMS121治療組相比，觀察到總脂質(zhì)相關(guān)代謝物水平升高。
總脂質(zhì)代謝水平 圖片來源（Science Direct）
并且脂質(zhì)的總體增加與AD小鼠中棕櫚酸酯和FASN蛋白水平的增加相關(guān)。FASN是脂質(zhì)合成中的關(guān)鍵酶，它利用NADPH催化由乙酰輔酶A和丙二酰輔酶A形成棕櫚酸酯。
棕櫚酸酯水平 圖片來源（Science Direct） FASN蛋白水平 圖片來源（Science Direct）
數(shù)據(jù)表明CMS121確實可以使AD小鼠的棕櫚酸酯水平正常化，而且經(jīng)CMS121處理的AD小鼠FASN水平較未經(jīng)處理的AD小鼠低。
FASN是CMS121的靶點(diǎn)
這些結(jié)果促使該團(tuán)隊繼續(xù)對已故患者大腦樣本中的FASN水平進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些人類受試者的FASN分子數(shù)量遠(yuǎn)高于與他們同齡的健康對照者，這進(jìn)一步表明FASN很可能是治療阿爾茨海默氏病藥物的重要靶點(diǎn)。
HT22細(xì)胞裂解物中FASN酶活性 圖片來源（Science Direct）
為了進(jìn)一步確定CMS121調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的靶標(biāo)是FASN，研究人員對HT22（小鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞）進(jìn)行了藥物靶標(biāo)鑒定分析（DARTS）。測量了HT22細(xì)胞裂解物中FASN的酶促活性，用已知的FASN抑制劑三氯生用作陽性對照。由圖可以看出動力學(xué)曲線線性階段的Vmax隨CMS121濃度的增加而降低，證明了FASN的活性是由CMS121介導(dǎo)的，進(jìn)而證實了FASN確實是CMS121的生物學(xué)靶標(biāo)。
結(jié)果與討論
以上這些試驗結(jié)果均證實了非瑟酮衍生物CMS121確實能夠減輕AD小鼠的相關(guān)認(rèn)知功能下降，并減少小鼠海馬中的毒性脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物4HNE。我們已經(jīng)確定FASN是CMS121的靶標(biāo)，F(xiàn)ASN是AD患者中脂質(zhì)合成的關(guān)鍵酶，在脂質(zhì)合成中會增加。通過CMS121抑制FASN可以防止脂質(zhì)過氧化、神經(jīng)炎癥和細(xì)胞死亡，并將不穩(wěn)定的脂質(zhì)代謝與認(rèn)知功能障礙、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性聯(lián)系起來。研究人員接下來會繼續(xù)致力于臨床試驗以研究其對人體的有效性。這項研究也為AD藥物研發(fā)領(lǐng)域開辟了有趣的新途徑，研究人員也希望它能啟發(fā)其他科學(xué)家研究靶向FASN的化合物和脂質(zhì)過氧化過程。
美迪西會持續(xù)關(guān)注AD藥物研發(fā)的進(jìn)展，希望能為AD新藥研發(fā)貢獻(xiàn)一份力量。
參考鏈接：
https://www.salk.edu/news-release/new-molecule-reverses-alzheimers-like-memory-decline/
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