藥物研發(fā)的主要思路是通過藥物來抑制或激發(fā)疾病發(fā)病機(jī)制中的某一個(gè)靶點(diǎn)。但是，近年來系統(tǒng)生物學(xué)為不斷發(fā)展的藥物研發(fā)提供了一種新的思路：多靶點(diǎn)藥物治療。同時(shí)，對疾病發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究和認(rèn)識(shí)也表明了，單獨(dú)靶點(diǎn)的抑制或激發(fā)，在復(fù)雜疾病治療中有局限性。多靶點(diǎn)藥物治療，可使藥物同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)，對各靶點(diǎn)的作用可以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，使總效應(yīng)大于各單效應(yīng)之和，達(dá)到最佳的治療效果。

多靶點(diǎn)藥物的概括

多靶點(diǎn)藥物按組分的不同可以分為三種形式。其一為：多種藥物聯(lián)合用藥，缺點(diǎn)是所含藥物彼此間容易發(fā)生相互作用而產(chǎn)生不良反應(yīng)。其二為：多組分單藥片，即在一個(gè)給藥單位中含有多種活性組分。其三為：某一單組分藥物可以同時(shí)選擇性作用于多個(gè)分子靶點(diǎn)，即嚴(yán)格意義上的多靶點(diǎn)藥物。單組分藥物在藥物代謝上是較聯(lián)合用藥和多組分的藥物有更多優(yōu)勢的，因其可以克服各組分相互作用產(chǎn)生的不良反應(yīng)。

由于單靶點(diǎn)藥物只能調(diào)控疾病過程中的一個(gè)點(diǎn)，而各種臨床重大疾病通常是多重因素導(dǎo)致的結(jié)果，且其病理機(jī)制及疾病治療過程非常復(fù)雜。因此，單靶點(diǎn)藥物往往會(huì)有治療效果不佳、藥物篩選效率不高等缺點(diǎn)。而多靶點(diǎn)藥物可以同時(shí)作用于多個(gè)病理環(huán)節(jié)、多種發(fā)病機(jī)制而產(chǎn)生協(xié)同作用效果，從而提高藥物的療效。

藥物靶標(biāo)通常處于多個(gè)信號(hào)通路中，具有多重生物學(xué)功能，過分激活或抑制某一生物靶標(biāo)，在干預(yù)一種生物學(xué)功能的同時(shí)，也可以影響其它正常生物學(xué)功能，從而導(dǎo)致毒副作用的發(fā)作。多靶點(diǎn)藥物可以更好的平衡多個(gè)病理因素間的關(guān)系，可以在相對更低的血藥濃度水平，產(chǎn)生單靶點(diǎn)藥物需要高濃度才能產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)，且對生物靶標(biāo)一般具有弱親和力的特點(diǎn)，因而可以減少藥物的不良反應(yīng)。

生物機(jī)體是一個(gè)復(fù)雜的可自我調(diào)節(jié)和平衡的系統(tǒng)，長期使用某一單靶點(diǎn)藥物治療疾病，可以誘導(dǎo)機(jī)體內(nèi)部的適應(yīng)性變化從而激活對抗保護(hù)機(jī)制或者旁路代償機(jī)制等，使疾病對該種藥物不再敏感，造成藥物的耐藥性。而多靶點(diǎn)藥物可以通過同時(shí)干預(yù)疾病的主要致病靶標(biāo)及其代償信號(hào)通路或者其保護(hù)性信號(hào)通路而減少疾病對藥物產(chǎn)生的耐藥性。

多靶點(diǎn)藥物需要協(xié)調(diào)平衡多方面的參數(shù)使之處于適度區(qū)間，如藥效學(xué)方面需要考慮靶標(biāo)組合的合理性、活性的平衡性和靶標(biāo)的選擇性；藥動(dòng)學(xué)方面，要考慮ADME各方面特性的適當(dāng)與否；在化學(xué)方面，要考慮其理化性質(zhì)的合適與否等；靶標(biāo)組合方面，它要求選擇疾病病理機(jī)制中最關(guān)鍵的幾個(gè)靶標(biāo)進(jìn)行組合，并保證靶標(biāo)組合的合理性；活性平衡方面，多靶點(diǎn)藥物對各靶點(diǎn)的作用強(qiáng)度接近而不宜差別太大；靶標(biāo)選擇方面，多靶點(diǎn)藥物只選擇作用于所確定的靶標(biāo)組合，而不應(yīng)對其他靶標(biāo)有多余的活性，以減小不必要的副作用。

盡管存在很多問題和困難，隨著現(xiàn)代系統(tǒng)生物學(xué)、化學(xué)生物學(xué)以及計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)技術(shù)等的發(fā)展，多靶點(diǎn)藥物的研究也在一步步的拓展。

已上市多靶點(diǎn)藥物的概況

隨著多靶點(diǎn)藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)的不斷成熟，已經(jīng)有越來越多的多靶點(diǎn)藥物進(jìn)入臨床應(yīng)用，尤其是在癌癥、糖尿病、病毒和細(xì)菌感染等復(fù)雜性疾病中。近年來，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)了多個(gè)多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑上市，包括2005年獲批的索拉非尼、2006年獲批的達(dá)沙替尼、2007年獲批的舒尼替尼和拉帕替尼。另外，多靶點(diǎn)藥物還包括心血管藥物奧馬曲拉、特波格雷、普齊地洛；中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物拉多替吉、奧氮平、卡巴拉汀等等。

索拉菲尼是第一個(gè)用于腫瘤治療的多靶點(diǎn)激酶抑制劑，能抑制RAF-1、B-RAF的絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，同時(shí)可以抑制VEGFR-2、VEGFR-3、PDGF-β、KTI、FLT-3等多種受體的酪氨酸激酶活性。索拉菲尼具有雙重抗腫瘤作用，既可以阻斷有由RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，還可以通過作用于VEGF、PDGF-β等受體，抑制新生血管的形成和阻斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供應(yīng)和代謝而達(dá)到遏制腫瘤生長的目的。在2005年12月，美國FDA就批準(zhǔn)其用于治療晚期腎癌，后2007年11月，美國FDA再次批準(zhǔn)其用于無法切除治療的晚期肝癌。該藥在我國分別于2006年和2008年被批準(zhǔn)用于晚期腎癌和晚期肝癌的治療。2011~2015連續(xù)五年，索拉非尼的年銷售額超過10億美元。

索拉非尼抗靶向細(xì)胞增殖和血管生成示意圖

舒尼替尼是一種新型吲哚酮類口服、選擇性多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，除抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β的活性外，同時(shí)也抑制幾種其他相關(guān)的酪氨酸激酶的活性，包括c-KIT、FLT-3和RET受體，具有抗血管生成和抗腫瘤活性的雙重作用。美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)其用于晚期腎細(xì)胞癌，胃腸間質(zhì)瘤和晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。臨床前期研究表明，舒尼替尼能夠有效抑制人NSCLC異種移植瘤模型的生長。多項(xiàng)臨床研究評估了舒尼替尼在晚期NSCLC治療中的作用，初步顯示其在多線治療后的晚期NSCLC中仍能取得一定的療效，能改善患者生存，且毒性耐受。

阿西替尼是新一代強(qiáng)效的多靶點(diǎn)藥物，其主要的作用靶點(diǎn)為VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β和c-KIT，是目前對VEGFR信號(hào)通路抑制率最強(qiáng)的酪氨酸激酶抑制劑，在多種實(shí)體腫瘤中顯示出良好的抗腫瘤活性。FDA已批準(zhǔn)用于晚期腎細(xì)胞癌的二線治療。在一項(xiàng)阿西替尼單藥治療晚期NSCLC的II期臨床研究中，顯示了其在NSCLC患者中良好的抗腫瘤活性和安全性。

尼達(dá)尼布為三重酪氨酸激酶抑制劑，靶點(diǎn)包括VEGF、PDGF和FGF，也可抑制MAPK和AKT的激活。體外研究表明，尼達(dá)尼布能持續(xù)抑制VEGFR-2達(dá)30小時(shí)以上。I-II期臨床研究顯示，尼達(dá)尼布對第一、二線治療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性NSCLC及局部晚期NSCLC有效，部分患者表現(xiàn)為腫瘤縮小，病情穩(wěn)定。

新多靶點(diǎn)抑制劑的發(fā)現(xiàn)

抑制p53-MDM2蛋白結(jié)合和組蛋白去乙酰化酶(HDACs)是抗腫瘤藥物開發(fā)的重要靶點(diǎn)。受MDM2和HDACs協(xié)同作用的啟發(fā)，Shipeng He等人發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)MDM2/HDACs雙抑制劑(14d)，對MDM2/HDACs這兩個(gè)靶點(diǎn)都有很好的活性,且其抗腫瘤機(jī)制在癌細(xì)胞中得到驗(yàn)證，為新型抗腫瘤藥物的開發(fā)提供了一種很有前途的小分子抑制劑^[1]。

p53是一種轉(zhuǎn)錄因子,在預(yù)防腫瘤發(fā)展中扮演著重要角色。大約50%的人類癌癥與p53的失活有關(guān)^[2]。MDM2基因上的rs2279744位點(diǎn)發(fā)生突變后，其蛋白產(chǎn)物能夠與 P53 蛋白結(jié)合并增強(qiáng)其降解，從而導(dǎo)致 P53 蛋白的抑癌作用減弱。因此，抑制p53-MDM2蛋白質(zhì)結(jié)合成為了一種新興有前途的癌癥治療策略^[3]。研究發(fā)現(xiàn)，單一化合物同時(shí)調(diào)制多個(gè)靶點(diǎn)可能會(huì)產(chǎn)生更加卓越的功效以及更少的副作用^[4]。組蛋白去乙酰化酶(HDACs),一種表觀遺傳酶,在調(diào)節(jié)腫瘤抑制基因的表達(dá)方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用^[5]。然而,大多數(shù)HDAC抑制劑需要與其他抗腫瘤藥物結(jié)合使用,實(shí)現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)^[6]。因此，，Shipeng He等人合理研究設(shè)計(jì)了首個(gè)MDM2/HDAC雙抑制劑（14d）。在A549異種移植模型中，雙抑制劑14d的抗腫瘤效果良好，證明了這種新型多靶向抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)策略的價(jià)值。

在臨床上，白血病患者常因化療療效有限，且易受侵襲性真菌病原感染。Yahui Huang等人提出了一種新的治療策略：小分子抑制劑可以同時(shí)治療白血病和侵襲性真菌感染(IFIs)。新型Janus激酶2(JAK2)和組蛋白去乙酰化酶(HDAC)雙重抑制劑對血液細(xì)胞系具有較強(qiáng)的抗增殖活性。其中，化合物20a是一種高度活性和選擇性的JAK2/ HDAC6雙重抑制劑，在幾種急性髓系白血病(AML)模型中顯示出極好的體內(nèi)抗腫瘤作用，并可與氟康唑協(xié)同治療耐藥的白色念珠菌感染^[7]。

Christel J Menet提到小分子抑制劑6，它具有較好的選擇性和良好的口服生物利用度，并在JAK1和TYK2的雙重抑制給藥方案中取得了臨床益處。在最近的一篇論文中^[8],研究結(jié)果表明,TYK2 / JAK1抑制劑6有在健康受試者和斑塊性銀屑病患者中有良好的安全性和耐受性，此結(jié)論支持抑制劑6在銀屑病及其他炎性疾病治療中值得進(jìn)一步臨床研究。

     從目前藥物研發(fā)的情勢來看，創(chuàng)新藥物的研發(fā)是迫在眉睫的，而提高藥物研發(fā)的綜合水平是我國所面臨的主要難題。因此，在對已知靶點(diǎn)合理的、最大可能的利用是可實(shí)行且回報(bào)率高的研究方向，也應(yīng)多關(guān)注于多靶點(diǎn)藥物的設(shè)計(jì)，從而獲得更多新的多靶點(diǎn)抑制劑，給疾病患者帶來更好的治療效果。

參考文獻(xiàn)：

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7，YahuiHuang, Guoqiang Dong, Huanqiu Li, Na Liu, Wannian Zhang and Chunquan Sheng.Discovery of Janus Kinase 2 (JAK2) andHistone Deacetylase (HDAC) Dual Inhibitors as a Novel Strategy for theCombinational Treatment of Leukemia and Invasive Fungal Infections.J. Med. Chem. 2018, 61, 6056?6074.

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