“多地醫(yī)院肺炎支原體感染患者明顯！”
“肺炎支原體感染“大年”來了！”
“肺炎支原體、流感納入上海市兒童醫(yī)院診前化驗(yàn)項(xiàng)目?！?br/>……
近期，關(guān)于肺炎支原體感染的話題頻頻登榜熱搜。全國許多地方都有新聞報(bào)道稱出現(xiàn)了因肺炎支原體感染而就診的“高峰”，尤其是兒童。

肺炎支原體
肺炎支原體是一種大小介于細(xì)菌和病毒之間的微生物。肺炎支原體引起的肺炎是我國5歲及以上兒童最主要的社區(qū)獲得性肺炎。占住院兒童社區(qū)獲得性肺炎的10%-40%。每隔3-8年發(fā)生一次地區(qū)性大流行。

美迪西吸入制劑研發(fā)服務(wù)平臺(tái)，助力肺炎新藥研發(fā)

2023年11月12日，是第十五個(gè)“世界肺炎日”。肺炎是全世界兒童因感染導(dǎo)致死亡的主要原因^[1]，也是我國5歲以下兒童死亡的第二位原因。此外，肺部感染也是全球第三大致死疾病，僅次于心腦血管疾病^[2]。

霧化治療可以減輕氣道炎癥反應(yīng)、改善呼吸困難、緩解咳嗽及喘息癥狀，是肺炎綜合治療的重要組成部分^[3]。

霧化吸入療法優(yōu)勢(shì)

（1）直接作用于肺部，不經(jīng)肝臟直接進(jìn)入體循環(huán)，避免了肝臟首過效應(yīng)。

（2）用藥后患者在最短的時(shí)間將藥物吸收，見效快。

（3）減少兒童的疼痛感，且不需要吞咽，兒童依從性更高。

（4）局部用藥大大降低了用藥劑量，降低了副反應(yīng)，提高了用藥安全性。

（5）藥物首先富集在肺部，對(duì)肺部及呼吸系統(tǒng)有關(guān)疾病的治療效果更加明顯。

目前，霧化吸入療法在兒童呼吸道疾病的管理中起著重要的作用，已成為兒童尤其是學(xué)齡前兒童呼吸治療的主要手段之一^[3]，也是呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病重要的治療手段^[4]。

隨著國內(nèi)外藥物研發(fā)力度的逐漸加大，霧化吸入療法正在越來越多地被探索和挖掘，吸入制劑也不再限于治療哮喘、慢性阻塞性肺疾病等傳統(tǒng)呼吸道疾病，還可用于治療心血管疾?。ü谛牟　⑿慕g痛等）、腦血管疾?。ㄖ酗L(fēng)、腦梗、偏痛等）、內(nèi)分泌性疾病（糖尿病等）、鎮(zhèn)痛、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。

國際市場(chǎng)三分天下

百億吸入制劑壁壘高筑

近年來，日益嚴(yán)重的大氣污染、吸煙人群高居不下、人口老齡化等因素，使得各種呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率有增無減。全球呼吸系統(tǒng)疾病治療藥物市場(chǎng)規(guī)模從2017 年的 809 億美元增長至 2021 年的 945 億美元，年復(fù)合增長率為 4.0%。預(yù)計(jì)到 2025 年，全球呼吸系統(tǒng)疾病治療藥物市場(chǎng)規(guī)模增長至 1,250 億美元，并預(yù)計(jì)于 2030 年增長至 1,561 億美元。

全球藥物市場(chǎng)規(guī)模按治療領(lǐng)域劃分，2017-2030E（數(shù)據(jù)來源：弗若斯特沙利文分析）

在中國，2021年呼吸系統(tǒng)治療藥物市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到 751 億元。受宏觀經(jīng)濟(jì)波動(dòng)影響，2020年呼吸系統(tǒng)治療藥物市場(chǎng)規(guī)模下降，從2021 年起市場(chǎng)規(guī)模逐漸回升，預(yù)計(jì)到 2030年增長至 1,216 億元。
中國藥物市場(chǎng)規(guī)模按治療領(lǐng)域劃分，2017-2030E（數(shù)據(jù)來源：弗若斯特沙利文分析）

吸入制劑作為呼吸系統(tǒng)疾病重要的治療藥物，市場(chǎng)需求不斷增長，行業(yè)得到快速發(fā)展。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2022年全球吸入制劑行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模約為567.3億美元，同比增長5.49%，其中氣霧劑占32.8%、粉霧劑占44.6%、霧化溶液占22.6%^[5]。2022年中國吸入制劑行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模約為420.1億元，同比增長9.86%，國內(nèi)市場(chǎng)發(fā)展速度快于全球。

但吸入制劑集藥物學(xué)、吸入動(dòng)力學(xué)、顆粒動(dòng)力學(xué)、流體力學(xué)、表面科學(xué)和吸入器設(shè)計(jì)加工等多種技術(shù)一體，在研發(fā)成本，技術(shù)，生產(chǎn)和審批等環(huán)節(jié)壁壘較高，仿制難度大，導(dǎo)致我國吸入制劑市場(chǎng)長期被阿斯利康、葛蘭素史克、勃林格殷格翰三家跨國藥企壟斷，國產(chǎn)化率不足10%，但這意味著市場(chǎng)前景廣闊。

爭(zhēng)霸吸入制劑江湖

國產(chǎn)替代大幕已然開啟

近年來，隨著舒利迭、普米克令舒等產(chǎn)品專利陸續(xù)過期，國產(chǎn)藥企創(chuàng)新實(shí)力的提升，以及集采等政策的推進(jìn)，吸入制劑國產(chǎn)替代大幕已然開啟。正大天晴、恒瑞醫(yī)藥、健康元、長風(fēng)藥業(yè)等多家企業(yè)涉足吸入制劑的仿制藥研究，國產(chǎn)吸入制劑如雨后春筍般涌現(xiàn)。僅在過去的10月，中國吸入制劑領(lǐng)域捷報(bào)頻傳！

10月10日，惠泰生物自主研發(fā)的首創(chuàng)新藥吸入式HTPEP-001獲國家藥監(jiān)局臨床許可，用于治療進(jìn)行性纖維化間質(zhì)性肺疾?。≒F-ILD）。

10月12日，四川普銳特藥業(yè)的沙美特羅替卡松吸入粉霧劑以仿制4類報(bào)產(chǎn)獲受理。截至目前，四川普銳特藥業(yè)已有7款吸入劑產(chǎn)品獲批，此外，還有5款報(bào)產(chǎn)在審。

10月16日，安科生物AK1012吸入用溶液獲得藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理。AK1012吸入用溶液是基于人干擾素α2b注射液研發(fā)的一款吸入液體制劑，擬用于治療呼吸道合胞病毒引起的兒童下呼吸道感染。

10月25日，華納藥廠收到國家藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)簽發(fā)的吸入用異丙托溴銨溶液《藥品注冊(cè)證書》，視同通過一致性評(píng)價(jià)。10月31日，華納藥廠再次公告，收到國家藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)簽發(fā)的鹽酸左沙丁胺醇霧化吸入溶液《藥品注冊(cè)證書》，視同通過一致性評(píng)價(jià)……

隨著國內(nèi)藥企紛紛發(fā)力布局，國產(chǎn)吸入制劑產(chǎn)品不斷研發(fā)并上市，將進(jìn)一步打破國內(nèi)市場(chǎng)由進(jìn)口壟斷的供給格局，加速國產(chǎn)替代的進(jìn)程。

美迪西作為國內(nèi)少有的一站式生物醫(yī)藥臨床前研發(fā)服務(wù)平臺(tái)，在這場(chǎng)進(jìn)程中積極構(gòu)建【美迪西吸入制劑研發(fā)服務(wù)平臺(tái)】，可為吸入制劑提供吸入藥物制劑研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量研究、吸入藥效模型、安全性評(píng)價(jià)（藥代、毒代、安全藥理、一般毒理、生殖毒理）等服務(wù)。目前，美迪西已成功助力多款吸入制劑藥物獲批臨床。

吸入制劑類型

吸入制劑具體包括吸入粉霧劑（Dry Powder Inhaler，DPI），霧化吸入劑（吸入液體制劑，Nebulizer），吸入氣霧劑（Meter Dose Inhaler，MDI）。

吸入粉霧劑（DPI）：系指固體微粉化原料藥物單獨(dú)或與合適載體混合后，采用特制的干粉吸入裝置，由患者吸人霧化藥物至肺部的制劑，分為膠囊型、泡囊型或貯庫型。

霧化吸入劑（Nebulizer）：系指通過連續(xù)或定量霧化器產(chǎn)生供吸人用氣溶膠的溶液、混懸液和乳液的制劑，該類產(chǎn)品需要通過霧化裝置才能完成給藥。

吸入氣霧劑（MDI）：系指藥物與合適拋射劑共同裝封于具有定量閥門系統(tǒng)和一定壓力的耐壓容器中，使用時(shí)借助拋射劑的壓力，將內(nèi)容物呈霧狀物噴出，用于肺部吸人的制劑。

吸入制劑質(zhì)量研究

根據(jù)目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況（QTPP）確立制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA），針對(duì)性地進(jìn)行研究。吸入液體制劑的CQA 通常包括但不限于以下研究：性狀、溶液的澄清度和顏色、pH值、滲透壓摩爾濃度、有關(guān)物質(zhì)、無菌、裝量/裝量差異、含量、遞送速率和遞送總量、APSD/微細(xì)粒子劑量等項(xiàng)目；吸入混懸液還應(yīng)進(jìn)行霧滴粒徑分布、原料藥晶型、粒子形態(tài)、粒度和粒度分布、沉降體積比/分散時(shí)間等研究；吸入用粉末還應(yīng)進(jìn)行復(fù)溶時(shí)間的研究。

微細(xì)粒子劑量(吸入溶液)

研究表明不同原理、不同型號(hào)的霧化器之間，空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布有較大差異。

采用相同的霧化器，自制制劑和參比制劑分布基本一致。

美迪西配有COPLEY公司的新一代藥用撞擊器（NGI）、COPLEY 公司的BRS2100型呼吸模擬器、德國新帕泰克激光粒度儀等設(shè)備，可滿足各類吸入制劑的質(zhì)量研究和體外評(píng)估。

吸入制劑安全性評(píng)價(jià)

按照口鼻吸入暴露的動(dòng)物種類不同，美迪西具備小動(dòng)物口鼻吸入暴露系統(tǒng)（適用于小鼠、大鼠、豚鼠等）、犬口鼻暴露系統(tǒng)（適用于比格犬）、猴子口鼻暴露系統(tǒng)（適用于靈長類動(dòng)物）和其他口鼻暴露系統(tǒng)：如氣管內(nèi)的滴注法、壓縮噴霧器吸入、微型霧化器空氣管吸入給藥安全性評(píng)價(jià)平臺(tái)。

目前，美迪西已建立吸入給藥的整套技術(shù)，包括：鼻腔滴注給藥、氣管內(nèi)滴注給藥、氣管內(nèi)干粉或液體霧化給藥、口鼻暴露給藥等；大鼠、小鼠、豚鼠、犬、猴5個(gè)種屬給藥。美迪西遵從歐盟OECD（GUIDANCE DOCUMENT ON INHALATION TOXICITY STUDIES）指導(dǎo)原則，滿足Acute Inhalation Toxicity（急性吸入毒理試驗(yàn)）、Inhalation Toxicity 28-day Study (28天吸入毒理試驗(yàn))、Inhalation Toxicity 90-day Study (90天吸入毒理試驗(yàn))，最長給藥時(shí)間達(dá)到4小時(shí)，在試驗(yàn)期間采集氣溶膠濃度和粒徑。并且，美迪西在粉末制劑和液體制劑口鼻暴露系統(tǒng)有豐富的試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)。

美迪西可提供整套吸入制劑安全性評(píng)價(jià)，包括：藥代試驗(yàn)；組織分布試驗(yàn)；急性毒性試驗(yàn)；28天重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)；90天重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)刺激性試驗(yàn)；過敏性等試驗(yàn)。

吸入制劑藥代和毒理試驗(yàn)

肺部吸入制劑的藥代動(dòng)力學(xué)^[6]

由于吸入藥物的特殊性，口服和靜脈藥物等可提前配制制劑進(jìn)行給藥，吸入藥物在氣溶膠發(fā)生過程中，氣溶膠濃度、粒徑和粒徑分布會(huì)有所波動(dòng)，所以需要對(duì)劑量和粒徑進(jìn)行充分的測(cè)定，在動(dòng)物的給藥過程中定期檢測(cè)氣溶膠濃度從而獲得給藥劑量，在一個(gè)給藥周期中，定期檢測(cè)氣溶膠濃度頻率非常高。

同時(shí)粒徑和粒徑分布的檢測(cè)在吸入給藥毒性試驗(yàn)中非常重要，吸入給藥對(duì)產(chǎn)生氣溶膠的粒徑要求非常嚴(yán)格，過大或者過小的粒徑都不滿足要求，通常需要將粒徑大小控制在1到4微米之間，保證抵達(dá)相關(guān)的肺部沉積部位。

美迪西可提供完整的吸入制劑安全性評(píng)價(jià)（藥代、毒代、安全藥理、一般毒理、生殖毒理），并在多年研發(fā)吸入制劑中已經(jīng)積累了很多的經(jīng)驗(yàn)，在試驗(yàn)前會(huì)對(duì)粒徑大小、,濃度、氣溶膠的產(chǎn)生進(jìn)行初步摸索。實(shí)驗(yàn)過程中定期進(jìn)行氣溶膠濃度檢測(cè)、溫濕度檢測(cè)、氧氣/二氧化碳檢測(cè)和粒徑檢測(cè)，實(shí)驗(yàn)過程中檢測(cè)點(diǎn)多，頻率高。吸入給藥過程中實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)動(dòng)物的狀態(tài)，實(shí)驗(yàn)后會(huì)對(duì)動(dòng)物進(jìn)行詳細(xì)的臨床觀察，進(jìn)行大體解剖、可對(duì)呼吸系統(tǒng)各個(gè)組織進(jìn)行組織病理評(píng)價(jià)等。

近年來，隨著吸入制劑市場(chǎng)的擴(kuò)大和人們對(duì)呼吸道及其生理結(jié)構(gòu)認(rèn)識(shí)的不斷加深，不同劑型的不斷更新發(fā)展，以及藥物作用機(jī)制的不斷明確，吸入給藥系統(tǒng)也取得了長足的發(fā)展，但國產(chǎn)吸入制劑代替之路依然任重道遠(yuǎn)。美迪西將持續(xù)深耕吸入制劑技術(shù)創(chuàng)新，助力更多創(chuàng)新吸入制劑研發(fā)！