ICH指導(dǎo)原則Q3C旨在介紹藥物中殘留溶劑在保證人體安全條件下的可接受量，建議使用低毒的溶劑，提出一些殘留溶劑毒理學(xué)上的可接受水平。

殘留溶劑定義為在原料藥或輔料的生產(chǎn)中以及制劑制備過程中使用或產(chǎn)生的有機(jī)揮發(fā)性化合物，由于殘留溶劑沒有治療益處，故應(yīng)盡可能除去以符合相關(guān)質(zhì)量要求。

圖1 ICH Q3C(R8) 雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則

ICH指導(dǎo)原則Q3C適用于所有劑型和給藥途徑，其中藥物在短期使用或局部使用時(shí)，還允許存在更高的殘留溶劑水平，需要注意的是該指導(dǎo)原則不適用于臨床研究開發(fā)階段所使用新原料藥、輔料和制劑，也不適用于已上市的制劑。

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殘留溶劑分為I類溶劑（已知的人體致癌物，強(qiáng)疑似人體致癌物，以及環(huán)境危害物，應(yīng)避免使用）、II類溶劑（非遺傳毒性動物致癌物質(zhì)，或可能導(dǎo)致其他不可逆毒性如神經(jīng)毒性或致畸性溶劑，可能有其他嚴(yán)重但可逆的毒性的溶劑，應(yīng)限制使用）、III類溶劑（對人體低潛在毒性的溶劑，遺傳毒性呈陰性，無須制定基于健康的暴露限度，是低潛在毒性溶劑）以及沒有足夠毒理學(xué)數(shù)據(jù)的溶劑，在做殘留溶劑檢測時(shí)，需要計(jì)算對照品稱樣量等，可以根據(jù)下列表格進(jìn)行計(jì)算，下列表格為最新殘留溶劑限度的匯總。

除了以上三類溶劑外，還存在一些沒有足夠毒理學(xué)數(shù)據(jù)的溶劑，故沒有PDE值，例如：1.1-二乙氧基丙烷、甲基異丙基酮、1.1-二甲氧基甲烷、甲基四氫呋喃、2.2-二甲氧基丙烷、石油醚、異辛烷、三氯乙酸、異丙醚、三氟乙酸等，這些殘留溶劑的限度需要利用科學(xué)文獻(xiàn)和毒理學(xué)數(shù)據(jù)來制定。

每日允許暴露量(PDE)定義為藥學(xué)上可接受的殘留溶劑攝入量，是由大多數(shù)相關(guān)動物研究中的未觀察到作用水平(NOEL)或觀察到作用的最低水平(LOEL)得出的，有了這個(gè)數(shù)據(jù)即可進(jìn)行殘留溶劑的限度計(jì)算。

PDE的計(jì)算公式為：

由公式可知，NOEL是計(jì)算得到PDE的關(guān)鍵，通過一些毒理研究數(shù)據(jù)可以得到相關(guān)結(jié)果，所以殘留溶劑的控制策略首選NOEL的相關(guān)數(shù)據(jù)，根據(jù)ICH的相關(guān)內(nèi)容，也可以使用LOEL來計(jì)算PDE，但是要根據(jù)作用的嚴(yán)重程度在計(jì)算時(shí)選擇合適的F5。

有時(shí)查詢相關(guān)數(shù)據(jù)還會查到NOAEL(No Observed Adverse Effect Level)-未觀察到有害作用水平，Q3C限度制定方法的參考文獻(xiàn)WHO環(huán)境健康指南170中TDI（Tolerable Daily Intake）-每日允許攝入量是使用該數(shù)值計(jì)算得到，并且在ICH Q3D指導(dǎo)原則計(jì)算元素雜質(zhì)的PDE時(shí)也明確指出可以使用該數(shù)值進(jìn)行計(jì)算，關(guān)于他們的區(qū)別簡單來說，NOEL相當(dāng)于未檢出，LOEL相當(dāng)于檢出限以下的最大量，NOAEL相當(dāng)于定量限以下的最大量，但是NOEL和NOAEL之間的界限較為模糊，在進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑u估后也可以使用該數(shù)值進(jìn)行PDE的計(jì)算，但是，采用不同數(shù)據(jù)計(jì)算PDE時(shí)應(yīng)選擇不同的F5進(jìn)行校正。

有些老師會選用LD50進(jìn)行計(jì)算，利用NOEL=LD50×50/2000（源自歐盟原料藥委員會發(fā)布的《原料藥工廠中清潔驗(yàn)證指南》，2000為經(jīng)驗(yàn)常數(shù)）進(jìn)行計(jì)算得到PDE，其實(shí)用此公式應(yīng)用存在一定局限性，PDE針對的是起作用，可以認(rèn)為是一種有效性，而LD50是一種毒性，屬于安全性范疇，二者沒有必然聯(lián)系。

圖2：不建議使用的限度制定方式

在清潔驗(yàn)證指南2021版中也提到了，強(qiáng)烈建議限制使用LD50作為啟動點(diǎn)，因?yàn)閷τ陂L期影響的預(yù)測是不可信賴的。

圖3 源自：APIC清潔驗(yàn)證指南2021版

同時(shí)LD50也具有很多局限性：

1、LD50值提供的有效信息較為有限。化學(xué)物質(zhì)的單次大劑量急性毒性，使很多動物死于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心血管功能障礙，不能很好的顯示出其毒作用特征。

2、LD50值不穩(wěn)定，受多種因素影響。1977年歐洲共同體收集到的80個(gè)實(shí)驗(yàn)室對5種化學(xué)物質(zhì)的LD50值，結(jié)果能相差2~8倍。

3、急性毒性實(shí)驗(yàn)所用劑量和臨床人用劑量差距較大，不能用急性毒性實(shí)驗(yàn)來擬定人多臨床計(jì)量。

4、人和動物對藥物敏感性差距較大。以阿托品為例，小鼠的LD50值是人的致死量的250倍。

基于以上種種原因，不建議使用LD50值進(jìn)行PDE的計(jì)算，在有其他相關(guān)研究的情況下，建議優(yōu)先選用其他的數(shù)據(jù)。對于未收錄的殘留溶劑，首先建議查詢或預(yù)測其基因毒性，如果是基毒，那就是M7的范疇，可用TTC法等進(jìn)行控制，如果不是基毒，首先建議采用NOEL計(jì)算PDE值，如果沒有相關(guān)數(shù)據(jù)，可以參照ICH Q3A(新原料藥中的雜質(zhì))或者結(jié)構(gòu)類似物進(jìn)行控制。

圖4 源自：ICH Q3C

這里分享一些毒理數(shù)據(jù)查詢的網(wǎng)址供大家參考使用，在查詢相關(guān)毒理學(xué)數(shù)據(jù)時(shí)，建議首選官方的研究數(shù)據(jù)，其次選擇實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及過程符合GLP或OECD指導(dǎo)原則的實(shí)驗(yàn)得到的毒理數(shù)據(jù)，以上兩項(xiàng)都不滿足，選擇數(shù)據(jù)披露完整的key study得到的毒理數(shù)據(jù)。

相關(guān)數(shù)據(jù)查詢網(wǎng)站，輸入CAS號或者藥物英文名進(jìn)行查詢

ToxInfo網(wǎng)站查詢：https://www.toxinfo.io

ToxInfo提供了對下列數(shù)據(jù)庫的免費(fèi)訪問檢索：

HSDB、ChemIDplus、CTD、CPID、Haz-Map、IRIS、ITER、CCRIS、CPDB、GENE-TOX。通過數(shù)據(jù)庫得到TD50數(shù)據(jù)后，可以根據(jù)以下流程進(jìn)行計(jì)算，得到該溶劑的限度。

其他數(shù)據(jù)庫：

https://www.epa.gov/iris

https://ntp.niehs.nih.gov/等

（撰稿：李墨；編審：畢增）