【Science速遞】揭開甲狀腺的神秘面紗，開啟代謝藥物新征程
眾所周知，甲狀腺是一個強大的身體新陳代謝調節器，是影響身體許多部分健康狀況的關鍵因素。但是甲狀腺激素是如何作用于體內細胞的分子細節一直沒有被完全了解。近日，賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究人員在解開這個謎團的道路上邁出了一大步，他們發現，甲狀腺并不是一個直接的“開關”，而更像是一個“調光器”。
過往的研究已經發現，甲狀腺激素作用于細胞核，負責增加一些基因的活性，并同時減少其他基因的活性。激素如何控制基因活動的細節一直是未知的。賓夕法尼亞大學醫學研究人員近日在《基因與發育》雜志上報道了他們的發現，他們克服了許多技術障礙，對甲狀腺激素的基本作用機制提供了更清晰的認識。
在這項研究中表明甲狀腺激素不僅是“開啟”或“關閉”的事情,而是更微妙平衡基因活動的減弱和增強之間的變化。甲狀腺疾病，包括甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進，自古以來就是反復被醫學研究人員研究的疾病。甲狀腺分泌的甲狀腺素分子，是甲狀腺激素主要活性形式的化學前體，于1914年被發現。
1914年，科學家們發現甲狀腺素分子是甲狀腺激素主要活性形式的化學前體。內分泌學家也早就認識到甲狀腺激素是一種重要的促進代謝的調節器，其不足不僅會導致明顯的甲狀腺疾病，而且會導致體重增加和相關的代謝問題，包括糖尿病、高膽固醇和脂肪肝。因此，如果了解這種激素的作用機制，可能成為具有巨大醫學價值的藥物靶點。
科學家們通過近40年來的研究已經知道,甲狀腺激素在細胞核控制基因活動綁定特殊的蛋白質稱為甲狀腺激素受體,但它是如何運作的仍然無從知曉。因為甲狀腺激素及其受體的相互作用難以研究。此外，這些受體通常在細胞中產生的數量相對較少，而且科學家缺乏一種很好的方法來標記它們在DNA上的結合位點，并觀察當甲狀腺激素存在時這些結合位點有何不同。
在新的研究中,研究人員在小鼠模型中開發了一種特殊標簽,使用這個標簽來標記DNA上數以千計的TRβ結合的位置，無論是在甲狀腺激素存在的情況下還是不存在的情況下，都可以結合TRβ。通過這些實驗，研究小組提供了強有力的證據，表明甲狀腺激素以一種意想不到的微妙方式與TRβ起作用。
當它與細胞核中卷曲的DNA上的特定位置結合時，TRβ會增強或抑制附近一個或多個基因的活性。為了達到這個目的，它與其他蛋白質形成復合物，稱為共激活子和共抑制子。研究人員表明，當甲狀腺激素與TRβ結合時，它可以改變這些相關的共調節蛋白的平衡，有利于在某些位點激活更多的基因，在其它位點抑制更多的基因。這與之前的甲狀腺激素/TRβ功能模型相反，在該模型中，甲狀腺激素對基因活性具有更絕對的、類似開關的作用。
研究人員表示，目前還需要做更多的工作來闡明為什么甲狀腺激素與TRβ的結合降低了DNA上某些位點的基因活性，而增加了其他位點的基因活性。但這項新發現在理解生物學的一個基本過程方面取得了重大進展，未來的藥物可以針對這個過程精確地治療各種代謝性疾病。
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