原料藥溶劑殘留是藥品生產(chǎn)過程中需要注意的關(guān)鍵問題之一，當(dāng)原料藥或制劑中存在溶劑殘留時(shí)，可能會(huì)對(duì)藥品的穩(wěn)定性、純度和藥效產(chǎn)生負(fù)面影響。攻克原料藥溶劑殘留難點(diǎn)涉及多個(gè)方面，例如如何選擇合適的溶劑、優(yōu)化合成工藝條件、采用有效的溶劑去除方法等。同時(shí)，通過科學(xué)的檢測(cè)方法來監(jiān)測(cè)和確保溶劑殘留在可接受范圍內(nèi)也是必不可少的一環(huán)，建立靈敏度高、準(zhǔn)確性好的分析檢測(cè)方法，以確保對(duì)殘留溶劑的檢測(cè)達(dá)到國際標(biāo)準(zhǔn)要求，保障患者用藥安全和有效性。

美迪西云講堂邀請(qǐng)工藝部分析組長解矛盾與我們一起分享臨床前操作中對(duì)于原料藥溶劑殘留挑戰(zhàn)和解決方法。

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提問：起始物料倒數(shù)第2步中用到了苯，我原料藥的合成工藝有4步，應(yīng)該能在后續(xù)的工藝中清除掉，在API中殘留的可能性很低，是不是就可以不用研究了？

解矛盾：是否需要進(jìn)行研究取決于您購買的原料的廠家是否已經(jīng)進(jìn)行了相關(guān)研究。如果廠家按照原料藥標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了研究，那么您可能不需要再進(jìn)行研究。但如果廠家沒有進(jìn)行相關(guān)研究，那么還是需要研究殘留的可能性。一般來說，購買的原料基本上是試劑級(jí)別的，很少會(huì)按照原料藥標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行苯殘留的研究，所以很可能需要進(jìn)行這方面的研究。

提問：如果工藝只有3類溶劑，是不是可以直接用干燥失重來進(jìn)行檢測(cè)？

解矛盾：是否使用干燥失重來進(jìn)行檢測(cè)樣品，主要取決于樣品是否熱穩(wěn)定。如果是固體樣品，比較多具有熱穩(wěn)定性。在 ICH-Q3C 中，可以使用干燥失重進(jìn)行檢測(cè)，限度要求小于0.5%。但是，建議有條件還是選擇專屬性更強(qiáng)，準(zhǔn)確度更高的方式進(jìn)行佐證，如果代表性批次經(jīng)過檢測(cè)結(jié)果與干燥失重的結(jié)果相近，那么可以在后續(xù)的生產(chǎn)中使用干燥失重進(jìn)行檢測(cè)。

提問：LD50能不能用來計(jì)算限度?

解矛盾：這是不可以的，國家藥監(jiān)局在22年曾明確表示，LD50值不能參與限度制定，LD50代表半數(shù)致死量，這意味著毒性太大了，不能用來計(jì)算安全限度。

提問：用TD50法計(jì)算限度，毒理數(shù)據(jù)有多個(gè)，怎么進(jìn)行選擇？

解矛盾：建議選擇數(shù)值小的數(shù)據(jù)。

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