藥物發現是一項復雜且具有挑戰性的任務，當化合物顯示出針對生物靶標的活性時，從“靶標識別”到“先導物鑒定”，當藥物代謝動力學ADME和效力得到優化時，從“先導物優化”，最后到“候選藥物選擇”當選擇臨床候選藥物進入安全性研究。整個過程可能既耗時又耗費資源，并且高度依賴轉化方法，這些方法涉及的假設由于缺乏人類數據而可能無法驗證，因此對于所研究的藥物來說可能是不正確的，這些可能會導致巨大的資本損失和更高的藥物開發成本。

小分子不斷推動醫學突破和解決未滿足的醫療需求，從而挽救了無數生命。此外，小分子在生物醫學研究中作為化學探針至關重要，有助于了解疾病生物學。 在過去的一個世紀里，傳統的小分子藥物一直是藥物研究的主導方式，如下圖為常見的幾種小分子藥物：

小分子不斷擴展到新的作用模式并取得新的成就，擴大了藥物發現的經典工具箱：

抗體-藥物偶聯物

小分子藥物偶聯物包括一個小分子共價連接到具有獨特生物功能的第二個分子上。這種雙功能分子概念在過去幾十年中已經相當成熟。第二分子的任務是將偶聯物靶向至預期的作用位點，以便第一分子可以高度特異性地發揮其藥理活性。抗體-藥物偶聯物 (ADC) 是突出的例子，它使用高選擇性抗體將偶聯物引導至靶位點。ADC內化和小分子從抗體細胞內裂解后，以微環境特異性方式產生局部高濃度的藥理活性小分子。局部濃度提高，體內全身藥物濃度降低，總體副作用降低。

RNA靶向小分子

盡管大多數藥物靶點是蛋白質，但RNA靶向小分子 (RTSM) 正在嶄露頭角。長期以來，人類 RNA 被認為無法成藥，因為人們認為RNA缺乏合適的結合位點。現已知，RNA可以呈現離散的二級和三級結構，從而為小分子提供與之相互作用的結合位點。直至2020年，第一個人類 RTSM藥物Evrysdi (risdiplam) 才獲批，用于治療脊髓性肌萎縮 (SMA)（圖 4）。SMA是一種遺傳性疾病，發病機制是運動神經元存活 (SMN) 蛋白水平降低，導致嚴重的肌肉無力。

Risdiplam作為SMN2 mRNA上的剪接修飾劑，將外顯子納入轉錄中，導致功能性SMN 蛋白增加。因此，risdiplam與真正改變疾病的作用方式相關，它的獲批吸引了許多關注。除了靶向編碼疾病相關蛋白的mRNA（如risdiplam）之外，非編碼mRNA提供了一個可能更大的靶標空間，我們才剛剛開始了解其調節功能和疾病驅動潛力。

PROTAC

PROTAC是蛋白質降解雙功能藥物偶聯物，包含兩個共價連接的小分子部分：一個與目標蛋白結合，另一個與E3連接酶結合。E3連接酶將泛素轉移到其天然蛋白質底物上，便于它們進行蛋白酶體降解。PROTAC可以通過將目標蛋白靠近連接酶來“劫持”這種機制，即使它不是所用連接酶的天然底物，它也會將泛素轉移到目標蛋白上。

在發現的先導物優化階段，使用各種體外測定評估分子，以表征效力、物理化學性質和ADME特性。隨后進行臨床前體內研究，以表征藥代動力學（PK）和藥效學（PD）。PK是研究藥物動力學的研究，這些動力學在很大程度上取決于身體的ADME過程，而PD量化了藥物在體內的影響，它可以包括多種動力學，如生物標志物反應，腫瘤進展，細胞因子釋放等。3藥物的幾種物理化學性質影響其PK行為，包括分子量，親脂性和滲透性。此外，身體的生理學可以挑戰藥物的暴露，從而挑戰其功效。

儀器和定量方法的技術改進使大量分子能夠篩選效力和ADME特性，從而對大量分子進行分類，以確定高質量的候選藥物。這導致了大型數據集的生成，這些數據集可用于機器學習（ML）目的，以預測基于分子結構的各種屬性。這些大型數據集可以合并到 ML 模型中，在沒有實驗的情況下可以降低 NME 的風險狀況。通過使用計算機ML模型，可以增加篩選的化合物數量并減少篩選時間。這種范式使研究人員能夠從僅依靠專家直覺的“試錯”方法轉向更有效和自動化的篩選和選擇策略。盡管在藥物發現管道的早期階段已經記錄了多項努力，例如使用靶標識別和命中發現，但將這些技術應用于該過程后期階段的潛力尚不清楚。我們相信，ML的應用可以顯著減少目前用于體外和體內藥物反應表征的實驗負擔和時間表。為此，現在有越來越多的工作試圖表征和捕捉分子結構，性質和PK行為之間存在的隱含關系。

美迪西十多年前就已使用了自動采血技術，目前，美迪西具有多種高內涵篩選新技術和新方法，建立了具有先進的藥物靶點篩選技術平臺，能夠在短時間內采集各方面的藥靶信息，解決藥靶開發“耗時長、準確性低、重復性差”的瓶頸。美迪西藥物化學為客戶提供涵蓋各種靶標和疾病領域的新藥研發服務，包括從活性化合物發現, 藥物靶點篩選驗證，先導化合物優化到臨床前候選藥物的選擇。

總結

如今，制藥行業的目標是通過多種方式來解決人類疾病，包括小分子、抗體、核酸、聚糖以及細胞和基因療法等。考慮到特定疾病背景下的利弊，以以患者為中心的方式優先做出特定模式的決策。然而，對于許多疾病，小分子通常仍然是首選的方式。

小分子在醫學史上作為里程碑藥物發揮了重要作用，并影響了醫學進步和社會變革。對于藥物化學家來說，小分子一直是優化藥物效力和選擇性以及微調整體分子特性的完美方式。鑒于小分子的模塊化性質以及組合產生生物活性分子幾乎無限的可能性，新應用幾乎沒有限制，包括以前不可成藥的靶標空間問題都可能不再成為阻礙。小分子藥物非常適用于解決未滿足的醫療需求。預計它們將繼續推動未來藥物研究的創新，從而繼續改善患者的生活質量。

參考文獻：

[1] Hartmut Beck, Michael H?rter, et al. Small molecules and their impact in drug discovery: A perspective on the occasion of the 125th anniversary of the Bayer Chemical Research Laboratory. Drug Discov Today. 2022 Jun;27(6):1560-1574. doi: 10.1016/j.drudis.2022.02.015.

[2] Nikhil Pillai, Aparajita Dasgupta, et al. Machine Learning guided early drug discovery of small molecules. Drug Discov Today. 2022 Aug;27(8):2209-2215. doi: 10.1016/j.drudis.2022.03.017.

[3] Tong, Juliana TW, et al. "An insight into FDA approved antibody-drug conjugates for cancer therapy." Molecules 26.19 (2021): 5847. https://doi.org/10.3390/molecules26195847