褪黑素是大腦松果體產(chǎn)生的一種激素。人們也可以將其作為一種天然或合成的補(bǔ)充劑來(lái)促進(jìn)睡眠。褪黑素在體內(nèi)發(fā)揮許多作用，但最主要作用是維持晝夜節(jié)律。晝夜節(jié)律是人體內(nèi)的生物鐘，它告訴人體何時(shí)睡覺(jué)、何時(shí)醒來(lái)。對(duì)人類來(lái)說(shuō)，中樞生物鐘位于大腦的視交叉上核（SCN）區(qū)域。利用每天的晝夜模式，SCN創(chuàng)造并維持一個(gè)有規(guī)律的睡眠和覺(jué)醒周期。光線水平信號(hào)到達(dá)SCN，然后傳遞到大腦中心深處的松果體。松果體在晚上釋放褪黑素，并在白天阻止其釋放。一些食物含有褪黑素，褪黑素也可制成藥片或軟糖形式的補(bǔ)充劑。

隨著COVID-19繼續(xù)在世界范圍內(nèi)傳播，重新使用已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)的藥物仍然是最有效和成本最低的治療或預(yù)防疾病的有效方法。根據(jù)近日發(fā)表在《PLOS Biology》上的研究結(jié)果，由克利夫蘭診所勒納研究所的研究人員開(kāi)發(fā)的一種新型人工智能平臺(tái)，用于識(shí)別可能用于COVID-19再利用的藥物。

該平臺(tái)量化了COVID-19與其他6種疾病的關(guān)聯(lián)，包括自身免疫性、惡性腫瘤、心血管、代謝、神經(jīng)和肺疾病。首先進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)分析，然后進(jìn)行單細(xì)胞RNA測(cè)序數(shù)據(jù)分析，以鑒定COVID-19及其相關(guān)癥狀之間的潛在病理生物學(xué)關(guān)系。此外，研究人員使用網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)調(diào)查結(jié)果和大型COVID-19患者注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)中的患者數(shù)據(jù)來(lái)識(shí)別現(xiàn)有的FDA批準(zhǔn)的藥物并確定其優(yōu)先級(jí)，將其作為潛在的COVID-19候選藥物，該研究表明褪黑素是有希望的候選藥物。

基于網(wǎng)絡(luò)的COVID-19相關(guān)疾病表現(xiàn)的測(cè)量

研究人員系統(tǒng)地評(píng)估了多種疾病與COVID-19的基于網(wǎng)絡(luò)的關(guān)系。使用了最先進(jìn)的網(wǎng)絡(luò)鄰近性評(píng)估方法，以考慮人類相互作用基因組網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)來(lái)評(píng)估疾病蛋白與SARS-CoV-2宿主蛋白的連通性和緊密性。研究人員發(fā)現(xiàn)每個(gè)疾病與疾病之間都有一個(gè)基于網(wǎng)絡(luò)的明確定義。如果COVID-19模塊和另一個(gè)疾病模塊之間的足跡非常接近（Z得分低且P < 0.05），則接近程度表明了它們的生物學(xué)關(guān)系：更緊密的網(wǎng)絡(luò)接近度表明COVID-19與特定疾病之間表現(xiàn)出更高的潛力。首先注意到免疫學(xué)、神經(jīng)病學(xué)、癌癥和心血管疾病和代謝性疾病相比與其他SARS-CoV-2譜圖的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系更為頻繁。一些疾病與某些SARS-CoV-2數(shù)據(jù)集有著顯著的相似性，表明在某些水平上存在關(guān)聯(lián)。

網(wǎng)絡(luò)可視化可以進(jìn)一步顯示SARS-CoV-2與其他疾病之間的聯(lián)系，呼吸窘迫綜合征和膿毒病是嚴(yán)重COVID-19患者的2個(gè)主要死亡原因。研究人員發(fā)現(xiàn)多種SARS-CoV-2宿主蛋白與疾病相關(guān)蛋白直接相連。ABCA3是一種脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，位于AT2細(xì)胞的層狀體外膜中。ABCA3基因的突變可破壞肺表面活性物質(zhì)的穩(wěn)態(tài)并導(dǎo)致遺傳性肺疾病。另一種膜表面蛋白，即SFTPC編碼的與肺相關(guān)的表面活性劑蛋白，如果折疊錯(cuò)誤會(huì)引起肺損傷。對(duì)于膿毒癥，在網(wǎng)絡(luò)中存在多種炎癥和免疫相關(guān)蛋白，例如IRAK1、IRAK3、IKBKB和STAT3，這表明在COVID-19和膿毒癥中激活的炎癥反應(yīng)重疊。據(jù)報(bào)道，由對(duì)SARS-CoV-2感染的先天免疫反應(yīng)失調(diào)引起的某些細(xì)胞因子（如IL-6）的過(guò)度生產(chǎn)會(huì)導(dǎo)致“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，即眾所周知的細(xì)胞因子釋放綜合征。對(duì)5項(xiàng)COVID-19臨床研究的分析顯示，與非嚴(yán)重COVID-19的患者相比，嚴(yán)重COVID-19的患者的IL-6水平升高，平均差異為33.0 pg / ml。這些結(jié)果表明，IL-6在與COVID-19相關(guān)的呼吸窘迫綜合征和敗血癥中起關(guān)鍵作用。

針對(duì)COVID-19的基于網(wǎng)絡(luò)的藥物重用

對(duì)SARS-CoV-2靶標(biāo)與人類疾病之間復(fù)雜相互作用的了解表明，藥物可能會(huì)被重新利用，因?yàn)榘邢蚱渌膊〉乃幬锟赡軙?huì)通過(guò)共享的功能性PPI網(wǎng)絡(luò)潛在地靶向SARS-CoV-2。此外，重新利用藥物還可能揭示原始批準(zhǔn)的適應(yīng)癥或疾病與COVID-19之間無(wú)法識(shí)別的生物學(xué)聯(lián)系。

因此，接下來(lái)使用本研究建立的藥物目標(biāo)網(wǎng)絡(luò)以及SARS-CoV-2相互作用組的圖譜，進(jìn)行基于網(wǎng)絡(luò)的藥物再利用建模。對(duì)于具有多個(gè)目標(biāo)的藥物而言要有效對(duì)抗疾病，其目標(biāo)蛋白質(zhì)應(yīng)在人類相互作用組中相應(yīng)疾病網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)部或附近。使用最新的網(wǎng)絡(luò)鄰近度框架，測(cè)量了近3,000種藥物的“最接近”鄰近性和4種SARS-CoV-2宿主基因/蛋白質(zhì)譜。此外，使用5個(gè)基因/蛋白質(zhì)表達(dá)數(shù)據(jù)集進(jìn)行了基因集富集分析（GSEA）：1個(gè)SARS-CoV-2轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)集，1個(gè)SARS-CoV-2蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)集，1個(gè)MERS-CoV數(shù)據(jù)集和2個(gè)SARS-CoV-1轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)集。GSEA被用來(lái)評(píng)估單個(gè)藥物在病毒改變的轉(zhuǎn)錄組或蛋白質(zhì)組水平上逆轉(zhuǎn)表達(dá)的潛力。

研究人員總共計(jì)算出了34種與SARS-CoV-2數(shù)據(jù)集相關(guān)的藥物，這些藥物明顯靠近2個(gè)或更多SARS-CoV-2宿主蛋白集。這些藥物最常見(jiàn)的類別是抗生素和β2激動(dòng)劑，其次最常見(jiàn)的疾病類別是心血管疾病。在這34種藥物中，有3種藥物與此處研究的所有4個(gè)SARS-CoV-2數(shù)據(jù)集都具有顯著的網(wǎng)絡(luò)鄰近性。這些藥物分別是（1）抗生素頭孢地尼，它是一種頭孢菌素，用于治療細(xì)菌感染；（2）抗腫瘤藥托瑞米芬，一種選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑，在低微摩爾水平下表現(xiàn)出顯著的阻斷多種病毒感染的活性，包括埃博拉病毒；（3）降壓藥厄貝沙坦，一種血管緊張素II受體阻滯劑（ARB），可通過(guò)抑制鈉或膽汁酸共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來(lái)抑制病毒進(jìn)入。

來(lái)自COVID-19注冊(cè)中心數(shù)據(jù)的支持預(yù)測(cè)藥物再利用策略

接下來(lái)，研究人員使用來(lái)自克利夫蘭診所COVID-19患者注冊(cè)中心的大規(guī)模患者數(shù)據(jù)集評(píng)估藥物與結(jié)果的關(guān)系。將這34種藥物重新定位后，發(fā)現(xiàn)了褪黑激素和卡維地洛。褪黑激素是許多活生物體共同的生理激素，而卡維地洛被批準(zhǔn)用于高血壓和心力衰竭。進(jìn)行了回顧性COVID-19隊(duì)列分析，以驗(yàn)證褪黑激素和卡維地洛的潛在預(yù)防作用。

在俄亥俄州和佛羅里達(dá)州的克利夫蘭診所醫(yī)療系統(tǒng)中，共有26779名患者接受了COVID-19的檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，褪黑激素的使用將SARS-CoV-2實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性的可能性降低了28％。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEIs）和ARB是治療高血壓的兩種常見(jiàn)藥物，最近的一項(xiàng)研究表明，使用ACEI或 ARB的COVID-19高血壓患者與不使用的相比有較低的死亡率。總而言之，基于網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測(cè)和多種觀察性分析表明，褪黑激素的使用為COVID-19提供了潛在的預(yù)防和治療策略；然而，迫切需要隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來(lái)有意義地測(cè)試褪黑激素對(duì)COVID-19的作用。

結(jié)果與討論

研究人員通過(guò)網(wǎng)絡(luò)鄰近度測(cè)量和GSEA分析，以計(jì)算方式對(duì)將近3,000種FDA批準(zhǔn)或研究性藥物的潛在抗SARS-CoV-2效果進(jìn)行了優(yōu)先排序。重點(diǎn)列出了34種可重復(fù)使用的藥物及其已報(bào)道的抗病毒譜，其中8種藥物目前正在進(jìn)行COVID-19臨床試驗(yàn)，其中以褪黑激素為主。研究人員使用大規(guī)模的COVID-19患者注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)一步探討了褪黑激素與藥物—疾病的關(guān)系。在接受SARS-CoV-2檢測(cè)的個(gè)體中，褪黑素的使用使SARS-CoV-2檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性的可能性分別降低了28％和52％。此外，褪黑素抑制吸煙引起的NLRP3炎性體活化并減輕肺部炎癥，不僅可以通過(guò)降低NF-κBp65和腫瘤壞死因子-α的表達(dá)，還可以通過(guò)增加抗炎性細(xì)胞因子來(lái)實(shí)現(xiàn)，它們也可以具有抗炎性作用，因此需要大規(guī)模的觀察性研究和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證褪黑激素對(duì)COVID-19患者的臨床益處。但重要的是，在設(shè)計(jì)試驗(yàn)時(shí)必須了解要重新使用的藥物的作用機(jī)理，例如減少病毒進(jìn)入的藥物對(duì)預(yù)防感染或許在COVID-19病程的早期非常有益，但在嚴(yán)重或中末期感染中可能沒(méi)有意義。

研究人員表示該研究具有一定的局限性，盡管整合了多個(gè)來(lái)源的數(shù)據(jù)以建立人類交互基因組和藥物靶向網(wǎng)絡(luò)，但它們?nèi)圆煌暾Ｗ罱难芯勘砻鳎珻OVID-19是一種影響多種細(xì)胞類型、組織和器官的系統(tǒng)性疾病，因此了解病毒與其他疾病之間復(fù)雜的相互作用是了解COVID-19相關(guān)并發(fā)癥和確定可重復(fù)使用藥物的關(guān)鍵。總之，此項(xiàng)研究為增強(qiáng)對(duì)COVID-19相關(guān)合并癥的理解并促進(jìn)COVID-19候選藥物的鑒定提供了一種強(qiáng)大的、綜合的網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)策略。克利夫蘭診所基因組醫(yī)學(xué)研究所助理研究員鄭飛雄博士說(shuō)：“重要的是要注意，這些發(fā)現(xiàn)并不意味著人們不咨詢醫(yī)師就可以開(kāi)始服用褪黑激素。”

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