早在19世紀初，最早的共價抑制劑之一阿司匹林被發現并用來治療疼痛和發熱，這為后來更多類型的共價抑制劑的研究和開發奠定了基礎。隨著科學技術的進步，研究人員不斷發現和設計新型的共價抑制劑，尤其在過去的十年，共價類藥物收到了前所未有的關注，發表了多個被成功批準商業化的共價藥物。

近日，由廣州力鑫生物科技有限公司（以下簡稱“力鑫生物”）自主開發的新一代不可逆激酶抑制劑LX-132膠囊，獲得國家藥品監督管理局頒發的藥物臨床試驗批準通知書。力鑫生物成立以來專注于小分子共價抑制劑創新藥研發，致力于改善腫瘤治療現狀，推動抗腫瘤新藥領域的發展，美迪西有幸與力鑫生物精誠合作，在原料藥、制劑、生物、藥效、藥代、安評、IND申報的多個研究團隊之間的通力協作，為力鑫生物LX-132獲批臨床提供了多樣化幫助。本次上海美迪西生物醫藥股份有限公司（以下簡稱“美迪西”）有幸請到力鑫生物陳成斌博士，現任力鑫生物首席技術官，聽他為我們解讀不可逆抑制劑的目前進展和未來。

陳成斌，博士，2015年畢業于中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院，2019年成為暨南大學特聘研究員，作為JND32066項目負責人，在項目成果轉讓后，受廣州力鑫公司的邀請，繼續負責該項目的研發。

Q1 美迪西：您好，首先恭喜力鑫生物研發的靶向抗腫瘤新藥LX-132膠囊目前已經成功獲得一類新藥臨床批件，能否為我們介紹一下這款藥物的治療潛力和優勢？

陳成斌博士：LX-132是新一代激酶類共價抑制劑，不可逆的結合機制特別適用于需要與細胞內高濃度ATP競爭，同時在 500+ 激酶家族成員中保持良好的選擇性的酪氨酸激酶抑制劑。LX-132能長效維持高水平地抑制靶標蛋白活化，能最大限度地減少了任何可逆抑制劑脫靶介導的副作用，更適合用于腫瘤學中常見的聯合治療，臨床前數據顯示LX-132顯著優于已上市的同靶點藥物。那具體的作用靶點，我們暫時不公開，請大家后續也多多關注LX-132。

Q2 美迪西：LX-132是一款共價抑制劑，能否為我們介紹下共價抑制劑的特性和作用機制？

陳成斌博士：LX-132是丙烯酰胺類的不可逆共價抑制劑，共價抑制劑它的作用機理是分兩步的。第一步和常規的可逆抑制劑一樣，需要靠近靶標蛋白，在適當的距離上，分子上的丙烯酰胺就會靠近目標的半胱氨酸，之后到第二步形成共價鍵。這種共價結合通常比非共價結合更穩定并且更難以解離，因此，相對較低劑量的藥物就能夠實現有效的抑制作用。同時，由于共價鍵的穩定性，一旦共價鍵形成，在目標蛋白質上的抑制作用將持續一段時間，甚至可以延續到蛋白質再生。因此，共價抑制劑藥物具有作用劑量低和作用時間長特性，這使得它們在藥物開發和治療中具有重要的優勢。

Q3 美迪西：力鑫生物目前專注于小分子共價抑制劑創新藥研發，關注改善腫瘤治療現狀，目前您認為在這個賽道的您和團隊有哪些優勢？

陳成斌博士：我自己而言選擇這個腫瘤領域首先是因為興趣，另外參考國際動態，這幾年激酶抑制劑受到了國內外的高度關注和研究。從我在丁克導師課題組的期間，對于共價抑制劑的關注和研究就很多，我們在這個領域累積了相當多的經驗和數據積累。近期，我們課題組也發表了KRAS-G12C和 KRAS-G12D聯合共價的小分子以及共價抑制劑的彈頭相關的研究，我認為相比其他抑制劑，共價抑制劑具有給藥劑量更小，作用靶點也更明確的優勢，隨著我們團隊研究的不斷深入，我們認為針對“不可成藥”靶點可以充分發揮共價抑制劑的潛力，在腫瘤領域解決更多的問題。

Q4 美迪西：雖然目前已有幾個獲批準的共價抑制劑藥物的成功案例，但是成果的共價抑制劑藥物目前基本是集中在激酶家族和一個單一的半胱氨酸簇上，您認為未來共價抑制劑的創新領域可能在哪里？

陳成斌博士：無論是臨床需求、獲批新藥還是國家的支持政策中我們也能夠發現，腫瘤藥物是個相當熱門的賽道，但還是有很多尚未滿足的臨床需求可以讓我們發揮自己的優勢爭取在這個賽道獲得更多的成果。BTK抑制劑伊布替尼、EGFR抑制劑奧希替尼等共價抑制劑的成功；KRAS是經典的不可成藥靶點，但KRAS G12C的突變，讓KRAS出現了傳統小分子能成藥的氨基酸位點，目前針對KRAS G12C已經有兩款藥物AMG-510，MRTX-849上市，突破了既往不可成藥的KRAS靶點研究進展。例如近日，恒瑞申報了國際上首個靶向KRAS G12D突變的創新藥物HRS-4642，展現了創新是不會停歇的。所以我想未來不可逆抑制劑會有很多的可能性創造更多FIRST IN CLASS，BEST IN CLASS的新藥，我和力鑫生物也會不斷向著這個方向努力。比如在KRAS靶向藥物方面我們也有所研究和布局，我知道美迪西在KRAS靶向藥物服務方面也有比較有經驗的，后續我們可以一起探討。

Q5 美迪西：力鑫生物與國內多家知名院校、權威科研院所和專家保持緊密的戰略合作關系，也有多個高校成果轉化和企業技術創新的范例，您認為企業能夠和高校合作并能夠一起推動成果需要哪些努力？

陳成斌博士：力鑫生物對于高校的合作一直非常的緊密，例如力鑫藥業與暨南大學丁克教授團隊共建腫瘤免疫新藥研發技術平臺——“藥物研發聯合實驗室”，計劃在未來3年內產出5-6個全球首創的一類新藥項目。我自己也是從高校的課題組走進力鑫生物，我認為高校是培養人才的一個地方，因此注重基礎研究是最正確的，有時高校做的研究代表了科學的需求，可以發表出有價值的論文，但是不一定能夠完全展現市場的需求。但是對于企業來說，這還不足夠，對于企業來說，還需要對投資人負責，需要對市場有反饋。而相同的是，我們對于某些特定的靶點或者有探索前景的疾病領域都是持續高度關注的，這樣就會促成更多更有意義的合作，所以我認為只需要關注自己當下的事情，不必刻意的追趕。而且目前高校的產業轉化其實做的很高效，新聞上可以看到現在涌現了很多產業化的成果。

Q6 美迪西：LX-132項目也是一個和新西蘭的國際合作項目，國際合作對您而言是否有哪些啟發？您認為如何加強國際間的合作？

陳成斌博士：LX-132 項目是丁克教授團隊以及新西蘭大學的兩位專注腫瘤賽道的科學家Adam Patterson，Jeff Smaill教授聯合開發，這個項目也是 2014 年國家科技部首批“中國—新西蘭”科技合作專項之一。我們合作的兩位新西蘭科學家在這個領域發表了大量的論文，在藥物產品的臨床上很有經驗，我們的合作更多是各自發揮長處，優勢互補。雙方的經驗經常會碰撞出新的想法，非常有意思。例如在藥物遞送領域，會關注我們如何在特定條件下釋放藥物等等。后續，我們的合作還會繼續推進國際化的進程，在后續臨床試驗中，我們也會嘗試更多的跨國合作，各取所長，促進LX-132 項目能夠順利的推進下去。

Q7 美迪西：您如何看待“合作”在當下生物醫藥創新生態中的作用和影響？具體到現在行業“內卷”的情況，您覺得大家可以如何建立合作以及最需要怎樣的合作，以更好地促進創新？

陳成斌博士：不忘初心！直到今日，我的老師們在每次會議都會提及：“做藥需要解決尚未滿足的臨床需求”，新藥研發最緊要的不一定是創新本身，而是必須要能夠切實的解決人民的需求。追求創新和差異化不是沒有意義，創新能夠為后續給到多一個選擇這當然很好，但是我們不能忘記最終的核心要求是要能夠解決問題。我相信只要遵循這一點，我們行業內所有的努力都能最終齊心為生物醫藥的未來增光添彩。

Q8 美迪西：從高校研究到企業的成果轉化，這個過程中對您最大的轉變是什么？

陳成斌博士：我認為無論是高校的研究還是企業的成果轉化，壓力都是存在的，藥物研發本就是一個長期的充滿挑戰的過程，對我來說，我的初衷和目標就是想要做藥，企業的推進還是會相比學校來說更加快一些，力鑫生物的團隊我們挑選了很多各行業有經驗，有理想的科研人員，我們的團隊效率也很高，這對于科研的時效性要求可以盡可能地保證。

關于力鑫生物

廣州力鑫生物科技有限公司董事長高悅譯，專注于臨床高價值創新藥研發，圍繞臨床緊缺的腫瘤及眼科賽道布局了多款國際領先的創新藥項目，未來可滿足的百億級臨床需求。公司力爭打造國際技術領先的靶向藥物開發平臺，在靶標發現、藥物設計及評價等方向已建立擁有核心自主知識產權技術平臺，形成了具有市場競爭力的研發管線，涵蓋包括國家重大專項在內的多個1類創新藥項目，部分產品已進入臨床后期。力鑫生物與國內多家知名院校、權威科研院所和專家保持緊密的戰略合作關系。立足中國，對標國際，力爭成為國際一流的新藥創制企業為目標。