改良型新藥注冊(cè)將駛?cè)搿翱燔嚨馈?/h1>

2017-03-03

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    優(yōu)化程序、嚴(yán)格藥品上市審評(píng)審批，正在成為中國(guó)深入開展藥審制度改革的重要一環(huán)。在年初國(guó)新辦舉行的《關(guān)于進(jìn)一步改革完善藥品生產(chǎn)流通使用政策的若干意見》政策吹風(fēng)會(huì)上，遵循化學(xué)藥品新分類，使新藥達(dá)到“全球新”要求，并積極鼓勵(lì)國(guó)內(nèi)外同步開展臨床試驗(yàn)，綜合提高上市藥品質(zhì)量，是審評(píng)審批環(huán)節(jié)反復(fù)強(qiáng)調(diào)的重點(diǎn)。

面對(duì)醫(yī)藥市場(chǎng)全球化競(jìng)爭(zhēng)，國(guó)內(nèi)藥企新藥研發(fā)全球同步雙報(bào)雙批的情況越來越多，結(jié)合中國(guó)作為仿制藥大國(guó)的產(chǎn)業(yè)現(xiàn)實(shí)，借鑒國(guó)際研發(fā)先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，“仿創(chuàng)結(jié)合”顯然是滿足臨床需求的重要途徑。

改良省錢省時(shí)間

從國(guó)際經(jīng)驗(yàn)來看，“仿創(chuàng)結(jié)合”并非低級(jí)別創(chuàng)新，而是順應(yīng)研發(fā)成本激增、提升研發(fā)效率的典型舉措。據(jù)《Windhover’s In Vivo:Thebusiness & Medicine Report》數(shù)據(jù)，1995~2000年新藥研發(fā)成本約為11億美元，2000~2002年已經(jīng)上升到17億美元。另?yè)?jù)塔夫茨（Tufts）藥物開發(fā)研究中心2014年發(fā)布的數(shù)據(jù)，開發(fā)一個(gè)新藥平均成本已經(jīng)膨脹至26億美元。

在不斷推高的研發(fā)成本中，變化最大、最主要的費(fèi)用消耗在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)中。麥肯錫全球董事合伙人王錦認(rèn)為：“臨床試驗(yàn)是在人體內(nèi)驗(yàn)證藥物安全性和有效性的唯一手段，也是很難替代的一個(gè)階段，目前臨床試驗(yàn)所需時(shí)間和資金投入大約占藥物開發(fā)的60%~70%。”

若要節(jié)省研發(fā)成本，通過改良型新藥的途徑減少新藥臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)的商業(yè)意義不斷得到凸顯。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局審評(píng)中心首席科學(xué)家何如意指出，美國(guó)藥品監(jiān)管部門設(shè)置505(b)(2)申報(bào)路徑并不是降低審評(píng)注冊(cè)門檻，而是不需要企業(yè)再去不斷重復(fù)監(jiān)管部門已經(jīng)十分清楚的事情。“已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物，新藥物只是改變了給藥途徑、劑型、規(guī)格等，安全性和有效性是比較確定的，再去做安全性有效性試驗(yàn)，對(duì)企業(yè)來說就是重復(fù)，浪費(fèi)了時(shí)間和金錢，因此規(guī)定505(b)(2)藥物可以借用已審批藥物的資料，也可以借用文獻(xiàn)資料。”

改良的正確方向

“省錢”“省時(shí)間”是改良型新藥申報(bào)的核心目標(biāo)，那么怎樣的數(shù)據(jù)是505(b)(2)可以引用的呢？美國(guó)FDA前任高級(jí)評(píng)審官顧自強(qiáng)博士表示：“原研新藥已經(jīng)在FDA批準(zhǔn)了，如果有一些文獻(xiàn)研究中，比如藥理毒理或者臨床研究得出了一些數(shù)據(jù)，并且這些數(shù)據(jù)是可靠的，文獻(xiàn)發(fā)表獲得FDA認(rèn)可就可以引用；另外，在FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物中，資料當(dāng)然都是屬于原研藥物的，但申請(qǐng)人可以向FDA申請(qǐng)引用其中的數(shù)據(jù)作為505(b)(2)的申請(qǐng)資料，省掉自己產(chǎn)品對(duì)應(yīng)的申報(bào)步驟。”

不容忽視的是，仿制藥必須將自己的藥物和“橙皮書”中的參比制劑進(jìn)行對(duì)照研究達(dá)到完全一致，但505(b)(2)并不存在參比制劑。美國(guó)FDA前任高級(jí)審評(píng)官?gòu)堅(jiān)榻B，任何一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的ANDA，即使已經(jīng)停產(chǎn)，其安全性和有效性數(shù)據(jù)仍然可以引用，有時(shí)一個(gè)505(b)(2)品種還可以引用兩三個(gè)不同的ANDA參照藥物的數(shù)據(jù)。

以Belbuca（丁丙諾啡口腔粘膜貼劑，Endo制藥）為例，該藥物于2015年10月28日被FDA批準(zhǔn)，屬于變更給藥途徑的改良型新藥，參照藥Buprenex（鹽酸丁丙諾啡注射劑）只能在疼痛非常劇烈的時(shí)候注射使用，且須間隔一段時(shí)間才能注射；Belbuca劑量為75~900μg/12小時(shí)，可以一直貼一直用，臨床使用更方便。在申報(bào)505(b)(2)時(shí)該藥申請(qǐng)了參照藥物Buprenex和Subutex（鹽酸丁丙諾啡舌下片劑）的數(shù)據(jù)資料：口腔粘膜貼劑暴露量不會(huì)比注射劑高許多，因此毒理方面就引用了已批準(zhǔn)藥物的資料，只需證明口腔粘膜貼劑在貼到粘膜上是否發(fā)生其他額外毒性，于是就補(bǔ)充做了28天的小型犬頰毒性研究。

改良型新藥申請(qǐng)路徑風(fēng)險(xiǎn)較低，因?yàn)樵撋暾?qǐng)的有效性和安全性信息已經(jīng)存在，越來越多的申請(qǐng)人由于不能負(fù)擔(dān)提交完整申請(qǐng)正在考慮這一途徑，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的505(b)(2)申請(qǐng)數(shù)目越來越多也印證了這一點(diǎn)。從2002年到2015年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)的新藥類別中505(b)(2)比例呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)：2010年之前，505(b)(1)占主導(dǎo)，但505(b)(2)占比從不到20%上升至接近50%；2010年之后，505(b)(2)開始成為主流，2015年505(b)(2)以46:37的比例超過505(b)(1)。

“NCE/NME的505(b)(1)申報(bào)是一次性創(chuàng)新，產(chǎn)生的是一個(gè)產(chǎn)品，因此‘專利懸崖’較為明顯。而改良型新藥作為產(chǎn)品改進(jìn)具有長(zhǎng)期連續(xù)性，其思路是基于藥企研發(fā)戰(zhàn)略整合平臺(tái)資源，打造系列產(chǎn)品集群，并通過門檻較高的特殊制劑形成長(zhǎng)期的市場(chǎng)品類獨(dú)占競(jìng)爭(zhēng)力。”顧自強(qiáng)如是說。

利培酮的案例極具代表性，從利培酮常規(guī)制劑（片劑）、利培酮速釋制劑（口崩片、口服液）、長(zhǎng)效注射劑（RisperdalConsta）、代謝產(chǎn)物的緩釋制劑（Invega）、前藥的長(zhǎng)效注射劑（InvegaSustenna）、前藥的超長(zhǎng)效制劑（InvegaTrinza），六次改良升級(jí)不僅使該藥在專利過期后仍能保持較高銷售額及利潤(rùn)，并極大地延展了產(chǎn)品的生命周期。

事實(shí)上，因?yàn)閯?chuàng)新藥出于快速上市或生命周期管理的目的，制劑和給藥途徑往往并沒有得到充分優(yōu)化，綜合運(yùn)用制劑技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)具有很大的余地。力品藥業(yè)（廈門）有限公司董事長(zhǎng)葉英指出，從產(chǎn)品立項(xiàng)角度來看，505(b)(2)具備臨床價(jià)值是基礎(chǔ)原則，其主要體現(xiàn)在提高藥效、提升安全性、改善依從性，改變藥物的吸收、分布、代謝和排泄，還有一些可能是專利方面的考量；聚焦藥物研發(fā)階段，推動(dòng)新藥開發(fā)，比如解決小分子難溶性問題或大分子口服給藥的制劑及技術(shù)，硬件創(chuàng)新和給藥裝置創(chuàng)新等多領(lǐng)域、跨界融合是改良方向。“過去利用政策在審批上市、定價(jià)、招標(biāo)、醫(yī)保等人為制造獨(dú)家排他性和價(jià)格空間從而利于帶金銷售的操作方式將得到徹底改變。”

企業(yè)加強(qiáng)監(jiān)管溝通

由于改良型新藥的批準(zhǔn)路徑高效且有其特殊性，因此需要申請(qǐng)人主動(dòng)與監(jiān)管部門接觸，預(yù)估遞交文件中需要加入的新數(shù)據(jù)數(shù)量，以盡量減少這一審評(píng)機(jī)制的不確定性，確保順暢的審批進(jìn)程。在優(yōu)化審評(píng)審批機(jī)制方面，國(guó)家食藥監(jiān)管總局亦在借鑒美國(guó)FDA模式，建立專家咨詢委員會(huì)制度，并發(fā)布《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法》規(guī)范和鼓勵(lì)申請(qǐng)人與藥審中心溝通交流。

“通過分析2015年美國(guó)FDA召開的專家咨詢委員會(huì)溝通會(huì)主題可以看出，44%是針對(duì)特定藥物的注冊(cè)審評(píng)，主要涉及一些藥物的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)、安全性和有效性，以及是否可以在美國(guó)上市等，另有39%是就藥物研發(fā)及健康相關(guān)主題進(jìn)行討論。”王錦進(jìn)一步表示，溝通交流會(huì)的參與主體為藥企、監(jiān)管部門和專家委員會(huì)成員，廣泛征求意見并開展討論，以求更新認(rèn)識(shí)并達(dá)成共識(shí)。

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