藥代動力學(xué)（pharmacokinetics,PK），又稱藥物動力學(xué)，是研究藥物體內(nèi)過程的一門學(xué)科，包括藥物及其代謝物的吸收、分布、代謝和排泄的隨時(shí)間的變化過程，應(yīng)用動力學(xué)原理和數(shù)學(xué)處理方法對這一過程的定量描述。

藥代動力學(xué)是發(fā)源于西方的一門學(xué)科，許多文獻(xiàn)將pharmacokinetics直譯為“藥物動力學(xué)”。全國科學(xué)技術(shù)名詞審定委員會公布的藥學(xué)名詞中將pharmacokinetics譯作“藥動學(xué)”，又稱“藥物代謝動力學(xué)”或“藥代動力學(xué)”。國內(nèi)出版物中“藥物動力學(xué)”、“藥物代謝動力學(xué)”和“藥代動力學(xué)”至今還在同時(shí)使用。Smith DA等認(rèn)為“ pharmacokinetics”是一門研究藥物（包括外來物）在生物體內(nèi)吸收（absorption, A）、分布（distribution, D）、代謝（metabolism, M）和排泄（excretion，E）時(shí)間規(guī)律的學(xué)科。需要注意的是ADME研究與藥代動力學(xué)研究有關(guān)聯(lián)但不等同，一般情況下將ADME研究包含在PK研究之中。

藥物由給藥部位進(jìn)入機(jī)體產(chǎn)生藥效，然后再由機(jī)體排出，其間經(jīng)歷了吸收、分布、代謝和排泄四個(gè)相互作用的基本過程，稱為藥物的體內(nèi)過程。此過程對藥物起效時(shí)間、效應(yīng)強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間等有很大影響。藥物代謝和排泄都是藥物在體內(nèi)逐漸消失的過程，統(tǒng)稱為消除（elimination）；藥物的分布和消除又統(tǒng)稱為處置（disposition）。吸收、分布、排泄如果僅是藥物發(fā)生空間位置上的遷移，統(tǒng)稱為轉(zhuǎn)運(yùn)（transportation）,如果在此過程中藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)上發(fā)生了變化則稱為生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）,其產(chǎn)物稱為代謝物（metabolite）。

一、藥物的吸收

吸收是指藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。除直接靜脈給藥外，藥物吸收的快慢和多少與藥物的給藥途徑、理化性質(zhì)、吸收環(huán)境等有關(guān)。

（一）藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

生物膜是細(xì)胞外表的質(zhì)膜和細(xì)胞內(nèi)的各種細(xì)胞器膜（如核膜、線粒體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和溶酶體膜等）的總稱。藥物的吸收、分布、排泄及代謝與物質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)密切相關(guān)。藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式主要有：被動轉(zhuǎn)運(yùn)、主動轉(zhuǎn)運(yùn)和膜動轉(zhuǎn)運(yùn)三種，它們各具特點(diǎn)，而且與藥物的藥代動力學(xué)特點(diǎn)關(guān)系密切。

被動轉(zhuǎn)運(yùn)是藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的最重要方式，藥物根據(jù)膜兩側(cè)的濃度差從濃度高的一側(cè)向濃度低的對側(cè)僅此那個(gè)擴(kuò)散性轉(zhuǎn)運(yùn)，又稱為順濃度轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的擴(kuò)散率主要取決于藥物分子量大小、脂溶性及生物膜的通透性。被動轉(zhuǎn)運(yùn)的轉(zhuǎn)運(yùn)速度與膜兩側(cè)藥物的濃度差（濃度梯度）成正比，濃度梯度越大，擴(kuò)散越容易。以被動轉(zhuǎn)運(yùn)方式轉(zhuǎn)運(yùn)的各藥物之間無競爭性抑制現(xiàn)象，當(dāng)膜兩側(cè)的藥物濃度達(dá)到平衡時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)即停止。

主動轉(zhuǎn)運(yùn)是指藥物靠生物膜中特異性蛋白載體（轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白），由低濃度或低電位的一側(cè)向較高側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，又稱逆流轉(zhuǎn)運(yùn)。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)能力有一定的限度，即轉(zhuǎn)運(yùn)過程有飽和現(xiàn)象；由同一個(gè)載體轉(zhuǎn)運(yùn)的兩個(gè)藥物可出現(xiàn)競爭性抑制作用。某些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可以將進(jìn)入細(xì)胞的物質(zhì)外排到腸腔中，降低了細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的濃度，呈現(xiàn)出流出泵(efflux pump)現(xiàn)象。這種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要為P-糖蛋白，抑制P-糖蛋白的功能可以減少進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的流出。在臨床上，P-糖蛋白的功能受到抑制時(shí)有引起藥物相互作用的可能。

大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)都伴有膜的運(yùn)動，稱作膜動轉(zhuǎn)運(yùn)。膜動轉(zhuǎn)運(yùn)又分為胞飲和胞吐兩種情況。胞飲，又稱入胞，是指某些液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)可通過由生物膜內(nèi)陷形成的小胞吞噬而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。如垂體后葉素粉劑，可從鼻黏膜給藥吸收。胞吐又名出胞，是指某些液態(tài)大分子物質(zhì)可從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，如腺體分泌物及遞質(zhì)的釋放等。

（二）藥物的消化道吸收

口服藥物后，藥物主要通過被動轉(zhuǎn)運(yùn)從胃腸道黏膜上皮細(xì)胞吸收。因胃內(nèi)吸收表面積較小，且藥物的胃內(nèi)滯留時(shí)間較短，所以許多藥物在胃內(nèi)的吸收量很少。而小腸表面有絨毛，吸收面積大，腸蠕動快，血流量大，因此藥物口服吸收的主要部位是小腸。吸收方式除簡單擴(kuò)散外，還有主動轉(zhuǎn)運(yùn)等。藥物從胃腸道吸收后，都要經(jīng)過門靜脈進(jìn)入肝，再進(jìn)入血液循環(huán)。

舌下給藥或直腸給藥，藥物分別通過口腔、直腸和結(jié)腸黏膜吸收。雖然吸收表面積小，但這些部位的血液供應(yīng)豐富，藥物可迅速吸收進(jìn)入血液循環(huán)，而不必首先通過肝。在胃腸道易被破壞或在肝中可被迅速代謝的藥物，可以用這兩種途徑給藥。如治療心絞痛的硝酸甘油、控制支氣管哮喘急性發(fā)作的異丙腎上腺素，可用舌下給藥。

影響藥物在胃腸道吸收的因素較多，如藥物溶解釋放速率、胃腸道pH、吸收面積、胃腸分泌與蠕動情況、局部血流量和飲食等都可能影響藥物吸收速率和程度。pH高有利于弱堿性藥物吸收，pH低.有利于弱酸性藥吸收；胃液的pH為0.9~1.5，弱酸性藥物可以在胃中被吸收；腸腔內(nèi)pH方4.8~8.2，腸段愈向下pH愈高，對弱酸及弱堿藥均易溶解吸收。胃腸道表面積越大、血流量越豐富，藥物吸收越快。胃腸道蠕動速度可改變藥物在胃腸道中的停留時(shí)間及吸收環(huán)境的pH而影響藥物的吸收。食物對藥物吸收可能會產(chǎn)生明顯影響，如食物中的脂溶性成分可與藥物形成復(fù)合物從而影響藥物的吸收。

（三）藥物的消化道外吸收

注射給藥包括肌內(nèi)注射、皮下注射和靜脈注射給藥等方式。注射給藥吸收速度一般較口服快，生物利用度較高。給藥后，藥物首先向周圍含水豐富的組織擴(kuò)散，然后通過毛細(xì)血管進(jìn)入血液循環(huán)。藥物的水溶性和注射部位的血流量影響藥物注射給藥時(shí)的吸收速率。水溶性高的藥物易于在注射部位擴(kuò)散，增加吸收面積，有利于吸收；混懸劑吸收慢而持久。一些藥物注射吸收不比口服吸收快，如氨芐西林、四環(huán)素、地西泮、苯妥英等。在血流豐富的注射部位如骨骼肌，藥物吸收速度快。

靜脈注射給藥沒有吸收過程，可使藥物100％進(jìn)人體循環(huán)，因此藥物劑量準(zhǔn)確，起效迅速，適用于藥物容積大、不易吸收或刺激性強(qiáng)的藥物，用于急癥、重癥和麻醉等情況。

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(transdermal drug delivery system，TDDS)包括貼劑、軟膏劑、硬膏劑、涂劑、氣霧劑等。經(jīng)皮膚敷貼、涂抹、噴灑等方式給藥后，藥物主要透過角質(zhì)層和表皮進(jìn)入真皮，擴(kuò)散進(jìn)入毛細(xì)血管，再進(jìn)人體循環(huán)。角質(zhì)層細(xì)胞間是類脂質(zhì)分子形成的多層脂質(zhì)雙分子層，藥物主要通過皮膚表面的藥物濃度與皮膚深層中的藥物濃度之差以被動擴(kuò)散的方式進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。此外，少量藥物通過毛囊、皮脂腺和汗腺等附屬器官吸收。經(jīng)皮給藥可避免藥物首關(guān)效應(yīng)和胃腸滅活，維持較為恒定的吸收速度，血藥濃度平穩(wěn)。經(jīng)皮給藥后，皮膚中含有類脂質(zhì)的角質(zhì)層是限制藥物吸收的最大生理障礙，即使采用了促透技術(shù)，大多數(shù)藥物的吸收速度依然很小。脂溶性高的藥物易于通過皮膚吸收。

鼻腔黏膜有眾多的細(xì)微絨毛，可顯著增加藥物吸收的有效表面積，鼻上皮細(xì)胞下有大而多的毛細(xì)血管，能使體液迅速通過血管壁進(jìn)人體循環(huán)，所以藥物吸收迅速、吸收程度高，某些藥物的吸收速率甚至可與注射劑相比。此外，研究發(fā)現(xiàn)鼻腔黏膜是化合物進(jìn)人中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周循環(huán)系統(tǒng)的理想途徑，但此途徑的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制尚不明確。藥物由鼻腔吸收，不經(jīng)門靜脈進(jìn)入體循環(huán)，可避免肝首關(guān)效應(yīng)。

鼻腔黏膜為類脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，藥物在鼻黏膜的吸收主要為被動擴(kuò)散過程，因此脂溶性藥物易于吸收，水溶性藥物吸收差些。由于鼻黏膜的屏障功能較低而血管十分豐富，故對于一些解離型的藥物也能夠吸收。鼻黏膜吸收與分子量大小密切相關(guān)，分子量越大吸收越差。環(huán)狀的蛋白質(zhì)和多肽比線狀的易于吸收。鼻黏膜帶負(fù)電荷，故帶正電荷的藥物易于透過。pH影響藥物的解離，未解離型吸收最好，部分解離型也有吸收，完全解離型則吸收差。鼻腔中黏液纖毛將藥物從鼻甲部向鼻咽部清除，這樣大大縮短了藥物與吸附表面的接觸時(shí)間，影響藥物的吸收及生物利用度。

吸入給藥后，藥物在肺部的吸收在肺泡中進(jìn)行。估計(jì)肺泡的數(shù)目為3 ~4億個(gè)，肺泡的總表面積達(dá)200 m2，與小腸的有效吸收表面很接近。肺泡壁由單層上皮細(xì)胞組成，并與毛細(xì)血管緊密相連，從吸收表面到毛細(xì)血管壁的厚度只有0.5~1 μm(小腸為40 μm，皮膚為150 μm)，這些毛細(xì)血管的總表面積達(dá)到90 m2，血流十分豐富。肺泡表面分布有表面活性物質(zhì)(主要為磷脂)。肺的解剖結(jié)構(gòu)決定了藥物在肺部的吸收十分迅速，藥物可直接進(jìn)入全身循環(huán)，不受肝首關(guān)效應(yīng)的影響。

肺泡上皮細(xì)胞為類脂膜，藥物在肺部的吸收為被動擴(kuò)散過程。影響吸收的最大因素是藥物的脂溶性，但肺泡對水溶性藥物的屏障作用比其他部位低得多。另一個(gè)影響因素是藥物的分子量，小分子物質(zhì)吸收快，大分子物質(zhì)相對難吸收。藥物在呼吸道各處的沉著和損失，導(dǎo)致達(dá)到肺泡的百分率不夠高。

二、藥物的分布

藥物從血液轉(zhuǎn)運(yùn)到各組織器官的過程稱為分布。大多數(shù)藥物在體內(nèi)的分布是不均勻的，這主要取決于藥物與血漿蛋白的結(jié)合率、各器官的血流量、藥物與組織的親和力、體液pH和藥物的理化性質(zhì)以及血腦屏障等因素。藥物的體內(nèi)分布不僅影響藥物的貯存及消除速率，也影響藥效和毒性。

藥物進(jìn)入血液后，會與血漿成分發(fā)生不同程度的結(jié)合，成為結(jié)合型藥物。未結(jié)合的游離型藥物，以不同途徑通過毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞層進(jìn)入組織外液，再進(jìn)一步通過組織細(xì)胞膜進(jìn)入組織細(xì)胞內(nèi)，有時(shí)可與細(xì)胞內(nèi)成分結(jié)合，完成分布過程。上述各步驟均為可逆過程。

藥物的分布有明顯的規(guī)律性。藥物首先向血流量大的組織器官分布，然后向血流量小的組織器官轉(zhuǎn)移，這種現(xiàn)象稱為再分布(redistribution)。藥物在體內(nèi)的分布具有選擇性，多數(shù)呈不均勻分布。給藥后經(jīng)過一段時(shí)間，血液和組織器官中的藥物濃度達(dá)到相對平衡，此時(shí)血漿中的藥物濃度水平可以間接反映靶器官的藥物濃度水平。

（一）藥物在淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)

體循環(huán)包括血液循環(huán)和淋巴循環(huán)。由于血流速度比淋巴液流速快200~500倍，故藥物在體內(nèi)的分布主要由血液系統(tǒng)來完成，但淋巴系統(tǒng)中藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)也具有重大意義。有些藥物必須依賴淋巴系統(tǒng)的輸送，有些疾病(免疫系統(tǒng)疾病、炎癥和癌轉(zhuǎn)移)需要將藥物送至淋巴系統(tǒng)，淋巴系統(tǒng)還可使藥物免受肝臟的代謝破壞。藥物的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)隨給藥方法的不同而異，包括藥物自血液、組織間隙和消化道向淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物血管內(nèi)給藥時(shí)，藥物需經(jīng)組織間隙液擴(kuò)散進(jìn)入淋巴毛細(xì)管；在淋巴管內(nèi)給藥則藥物全部進(jìn)入淋巴系統(tǒng)；在組織間隙給藥，則藥物分別向血管和淋巴管轉(zhuǎn)運(yùn)；而消化道、鼻黏膜或皮膚給藥后，藥物透過給藥部位的上皮細(xì)胞，分別進(jìn)入血液和淋巴系統(tǒng)。

血液中的藥物要進(jìn)入淋巴系統(tǒng)必須通過毛細(xì)血管壁和毛細(xì)淋巴管。由于毛細(xì)血管壁的微孔徑較小，故成為主要的屏障。此外，各組織中血管與淋巴管的分布密度、構(gòu)造會造成淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的差異。藥物從血液向淋巴的轉(zhuǎn)運(yùn)幾乎都是被動擴(kuò)散過程，因此淋巴液中的藥物濃度不會高于血藥濃度。藥物血漿蛋白結(jié)合率也會影響轉(zhuǎn)運(yùn)過程，毛細(xì)血管的血壓、組織液的靜壓、血漿和組織液的膠體滲透壓也有一定的影響。

當(dāng)進(jìn)行組織間隙給藥如肌內(nèi)、皮下注射或器官內(nèi)、腫瘤內(nèi)注射時(shí)，藥物具有毛細(xì)血管和淋巴毛細(xì)管兩種轉(zhuǎn)運(yùn)途徑。這時(shí)藥物的性質(zhì)特別是分子量的大小以及管壁的通透性決定藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑。分子量小于5kDa的藥物分子，兩種途徑都可進(jìn)入，但由于血流量遠(yuǎn)比淋巴液流量大得多，故表觀上幾乎全由血液轉(zhuǎn)運(yùn)。相反，分子量大于5 kDa的大分子藥物，隨分子量增加，向淋巴系統(tǒng)的趨向性也在增加。為了增加藥物對淋巴的趨向性，可將藥物分子形成各種高分子復(fù)合物，或者做成油包水(W/O)型乳劑、脂質(zhì)體、微球等。

經(jīng)口、消化道、直腸、口腔、鼻腔以及皮膚等部位給藥后，藥物均通過黏膜上皮細(xì)胞、角質(zhì)層以及扁平上皮細(xì)胞等屏障，然后轉(zhuǎn)運(yùn)到血管、淋巴管內(nèi)。因此，藥物的淋巴管轉(zhuǎn)運(yùn)原則上與從組織間隙給藥的情況基本相同。但是由于吸收時(shí)有屏障，與注射相比藥物向淋巴管系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)受到了限制，非脂溶性藥物或高分子藥物幾乎不能自由通過屏障。在各種途徑的給藥中研究得最多的是藥物在消化道的吸收，尤其是藥物在小腸的吸收。

（二）影響藥物體內(nèi)分布的因素

1. 血漿蛋白結(jié)合率

血漿中存在著6％~8％的各種蛋白質(zhì)，其中白蛋白和α1-酸性糖蛋白是與藥物結(jié)合的主要蛋白質(zhì)。藥物與血漿蛋白結(jié)合率是決定藥物在體內(nèi)分布的重要因素之一。部分藥物與血漿蛋白呈可逆性結(jié)合，結(jié)合型藥物由于相對分子量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，暫無生物效應(yīng)，在血液中暫時(shí)貯存，只有游離型藥物才能被轉(zhuǎn)運(yùn)到作用部位產(chǎn)生生物效應(yīng)。當(dāng)血液中游離型藥物被轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝造成濃度降低時(shí)，結(jié)合型藥物又可轉(zhuǎn)變成游離型，兩者處于動態(tài)平衡之中。各種藥物的血漿蛋白結(jié)合率不同，當(dāng)血藥濃度過高、血漿蛋白結(jié)合達(dá)飽和時(shí)，血漿內(nèi)游離型藥物突然增多，可引起藥效加強(qiáng)，甚至出現(xiàn)毒性反應(yīng)。

2. 組織血流量

人體各組織臟器血流量分布以肝最多，腎、腦、心次之。這些器官血管豐富，血流量大，藥物吸收后在這些器官內(nèi)可迅速達(dá)到較高濃度，繼而可能向血流量小的組織發(fā)生再分布。

3. 細(xì)胞與毛細(xì)血管膜通透性

藥物要進(jìn)入組織器官中，必須先通過血管壁(上皮細(xì)胞膜)，最后還要透入組織細(xì)胞膜。細(xì)胞膜為含蛋白質(zhì)的磷脂雙分子層，藥物透過細(xì)胞的機(jī)制與跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制一致。藥物一般是以被動擴(kuò)散的方式通過細(xì)胞膜，未解離型藥物和脂溶性藥物更易通過，即藥物的pKa和油/水分配系數(shù)可影響其對細(xì)胞膜的通透性。

4. 與組織細(xì)胞成分結(jié)合

除血漿蛋白結(jié)合對藥物體內(nèi)分布產(chǎn)生影響外，組織細(xì)胞中也有多種成分可與藥物結(jié)合而影響藥物分布，如蛋白質(zhì)、脂肪、酶以及黏多糖等高分子物質(zhì)。由于結(jié)合物不容易滲出細(xì)胞膜，故與組織成分高度結(jié)合的藥物，在組織中的濃度要比血漿中游離藥物濃度高。如碘主要集中在甲狀腺；鈣沉積于骨骼中；汞、砷、銻等重金屬和類金屬在肝、腎中分布較多，中毒時(shí)可損害這些器官。有時(shí)藥物分布到的一些組織，不是它們發(fā)揮療效的部位，如硫噴妥鈉重分布到脂肪組織；鉛沉積在骨組織。

5. 體液pH和藥物的理化性質(zhì)

在生理情況下細(xì)胞內(nèi)液pH約為7.0，細(xì)胞外液pH約為7.4。弱酸性藥物在較堿的細(xì)胞外液中解離增多，易自細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)；弱堿性藥物則相反，在細(xì)胞內(nèi)濃度略高。

當(dāng)藥物的血漿蛋白結(jié)合率較高時(shí)，意味著能自由向體內(nèi)各組織器官轉(zhuǎn)運(yùn)的游離藥物就會大大減少。另外，當(dāng)合并用藥或其他原因使這種蛋白結(jié)合過程受到抑制時(shí)，游離藥物的濃度可能會迅速增加。因此，藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合會明顯影響藥物分布與消除的動力學(xué)過程，并降低藥物在靶部位的作用強(qiáng)度、改變藥物的代謝和排泄過程。

在新藥開發(fā)過程中，進(jìn)行動物與人血漿蛋白結(jié)合率的比較試驗(yàn)，對于預(yù)測和解釋動物與人在藥效和毒性反應(yīng)方面的相關(guān)性具有重要作用。通常，對于蛋白結(jié)合率高于90％的藥物，需要開展體外藥物競爭結(jié)合試驗(yàn)，即選擇臨床上有可能合并使用的高蛋白結(jié)合率藥物，考察對所研究藥物蛋白結(jié)合率的影響，為后續(xù)臨床開發(fā)和臨床應(yīng)用提供參考。

三、藥物的代謝

藥物在體內(nèi)吸收、分布的同時(shí)，在藥物代謝酶的作用下進(jìn)行著化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。多數(shù)藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后失去藥理活性，稱為滅活；少數(shù)由無活性藥物轉(zhuǎn)化為有活性藥物或者由活性弱的藥物變?yōu)榛钚詮?qiáng)的藥物，稱為活化。某些水溶性藥物可在體內(nèi)不轉(zhuǎn)化，以原型經(jīng)腎排出。但大多數(shù)脂溶性藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成為解離型或水溶性高的代謝物，降低腎小管對它們的重吸收，然后經(jīng)腎排出。轉(zhuǎn)化的最終目的是有利于藥物排出體外。

（一）藥物代謝部位

體內(nèi)藥物代謝部位主要與藥物代謝酶的分布以及局部組織血流量有關(guān)。肝由于血流量高以及含有大部分代謝酶，因而是多數(shù)藥物的主要代謝器官。代謝酶主要存在于肝細(xì)胞微粒體中，這些微粒體是由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成的細(xì)胞狀結(jié)構(gòu)。藥物除在肝臟代謝外，有的可在消化道、腎、肺、皮膚、腦、鼻黏膜等部位進(jìn)行代謝或被腸內(nèi)細(xì)菌代謝。

消化道是最常見的肝外代謝部位。某些藥物可與腸上皮細(xì)胞中存在的酶大量結(jié)合，導(dǎo)致生物利用度降低。如水楊酰胺口服給藥時(shí)的血藥濃度比同樣劑量靜脈給藥時(shí)要小得多，原因是有60％以上的藥物在消化道黏膜中進(jìn)行了結(jié)合反應(yīng)。

腸道內(nèi)菌叢對在腸道中停留時(shí)間較長或經(jīng)膽汁排泄的藥物的代謝可能會產(chǎn)生明顯影響。腸道內(nèi)菌叢能使藥物發(fā)生還原、水解、乙?；?、脫烷基、脫CO2、形成亞硝胺和硫酸結(jié)合物等反應(yīng)。有些藥物的代謝物隨膽汁進(jìn)入腸道，在菌叢的作用下轉(zhuǎn)化為原型藥后被重吸收，使藥物的作用時(shí)間延長。柳氮磺胺吡啶是一個(gè)前體藥物，口服后在胃與腸道上部有小部分吸收，大部分進(jìn)人腸道下部，在腸道微生物的作用下重氮鍵斷裂分解為5-氨基水楊酸和磺胺吡啶。

腎分布著細(xì)胞色素P450的單氧化酶和前列腺素過氧化物合成酶。大鼠腎臟谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶的活性較高，為肝臟活性的60％；豚鼠的為30％，家兔的為26％。

在肺中與藥物代謝相關(guān)的酶濃度很低，但由于肺的血流量大，對藥物代謝起著不可忽視的作用，不過仍然顯著弱于肝臟。細(xì)胞色素P450單氧化酶主要存在于支氣管上皮lara細(xì)胞中。

（二）首關(guān)效應(yīng)

口服藥物在胃腸道吸收后，經(jīng)門靜脈到達(dá)肝。有些藥物在通過腸黏膜及肝時(shí)極易代謝滅活，在第一次通過肝時(shí)，即有一部分被破壞，使進(jìn)入血液循環(huán)的有效量減少，藥效降低，這種現(xiàn)象稱為首關(guān)效應(yīng)。硝酸甘油通過首關(guān)效應(yīng)可滅活約90％，故口服療效差，需要舌下給藥。有明顯首關(guān)效應(yīng)的藥物還有氯丙嗪、阿司匹林、哌替啶、普萘洛爾、可樂定、利多卡因等。改變給藥途徑時(shí)，藥物的吸收、分布和排泄也將會改變，應(yīng)注意不同給藥途徑時(shí)給藥劑量的差別。

（三）體內(nèi)代謝過程

藥物在體內(nèi)的代謝過程可分為兩相。

Ⅰ相反應(yīng)即氧化、還原或水解反應(yīng)，是藥物在一些酶的作用下，結(jié)構(gòu)上引入或暴露出極性基團(tuán)，如產(chǎn)生羰基、羧基、巰基、氨基等。該反應(yīng)使大部分藥物的藥理活性滅活，但也有少數(shù)藥物被活化而作用增強(qiáng)，甚至形成毒性的代謝物。氧化的類型有硫氧化、氮.氧化、環(huán)氧化、胺氧化、烯氧化、醇氧化、醛氧化、嘌吟氧化、羥基化、去烷基、去硫、去鹵、去胺等。還原的類型有硝基還原、羰基還原、偶氮還原、醛類還原等。水解的類型有酯鍵水解、酰鍵水解、糖苷水解等。

Ⅱ相反應(yīng)即結(jié)合反應(yīng)，是原型藥或其代謝物的極性基團(tuán)，在酶的作用下與內(nèi)源性物質(zhì)如葡糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等以共價(jià)鍵結(jié)合，生成水溶性高且極性強(qiáng)的代謝物，易于排出體外。結(jié)合的類型有與葡糖醛酸、甘氨酸、牛磺酸、谷氨酰胺、谷胱甘肽、硫酸、甲基、乙?；鹊慕Y(jié)合。

（四）藥物代謝酶

藥物代謝酶分為兩類，即特異性酶與非特異性酶。特異性酶具有專一性，如膽堿酯酶、單胺氧化酶，分別轉(zhuǎn)化乙酰膽堿和單胺類藥物。非特異性酶主要指存在于肝細(xì)胞微粒體的混合功能氧化酶(mixed function oxidase，MFO)，簡稱肝藥酶。該酶系統(tǒng)由三部分組成：

①血紅蛋白類，包括細(xì)胞色素P450、b5；

②黃素蛋白類，包括還原型輔酶Ⅱ-細(xì)胞色素P450還原酶、還原型輔酶細(xì)胞色素b5-還原酶；

③磷脂類，主要是磷脂酰膽堿。在小腸黏膜、腎、腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞等內(nèi)也存在類似的微粒體代謝酶系。

肝藥酶具有以下特性：

①選擇性低，它能催化多種藥物反應(yīng)；

②變異性較大，受遺傳、年齡、營養(yǎng)狀態(tài)、機(jī)體狀態(tài)、疾病的影響，個(gè)體差異較大；

③活性易受多種因素的影響，活性可能會增強(qiáng)或減弱。能增強(qiáng)肝藥酶活性的藥物稱為酶誘導(dǎo)劑；能降低肝藥酶活性的藥物稱為酶抑制劑。依賴于肝藥酶代謝的藥物，其代謝速度和程度可能會受到肝藥酶誘導(dǎo)或抑制的明顯影響。如誘導(dǎo)劑導(dǎo)致酶活性增加而可能使藥物自身或其他藥物代謝加快。

細(xì)胞色素P450是藥物Ⅰ相代謝過程中最關(guān)鍵的酶。研究發(fā)現(xiàn)，在動物和人體中至少有8個(gè)細(xì)胞色素同工酶族，如CYPl、CYP2A、CYP2B、CYP2C、CYP2D、CYP2E、CYP3、CYP4等，其中CYP3A亞族是人類含量最豐富的細(xì)胞色素酶。不同藥物的代謝可能由不同的同工酶負(fù)責(zé)。由于遺傳與環(huán)境因素，個(gè)體之間P450同工酶的水平和活性不同。研究發(fā)現(xiàn)CYP2D6、CYPlA2、CYP2C9、CYP2C19等同工酶具有遺傳多態(tài)性，與人的快、慢代謝有關(guān)，且有種族差異，如CYP2C19多態(tài)性使人群中慢代謝者出現(xiàn)的頻率為：白種人3％，亞裔人15％-25％，黑人4％-7％。

（五）影響藥物代謝的因素

影響藥物代謝的因素較多，但均可表現(xiàn)為代謝的加快或減慢。如果藥物代謝加快，可能會達(dá)不到有效的治療作用；代謝減慢可能會導(dǎo)致藥物的體內(nèi)濃度升高。多次用藥可能導(dǎo)致蓄積，引起毒性。了解影響藥物代謝的因素，對于如何根據(jù)患者的病理、生理、藥物特點(diǎn)等具體情況，充分發(fā)揮藥物療效、降低或抑制藥物毒副作用，具有重要意義。

不同年齡段的人對藥物的代謝可能有明顯差異，如兒童的代謝功能可能尚未發(fā)育完全，而老年人的代謝功能逐漸降低。胎兒及新生兒的藥物代謝酶活性低，甚至缺乏活性，所以胎兒、新生兒用藥時(shí)，多數(shù)情況下不僅藥效高，而且容易產(chǎn)生毒性。如新生兒肝臟的肝藥酶系統(tǒng)未發(fā)育完全，致使氯霉素的代謝明顯減慢，半衰期顯著延長，可能導(dǎo)致灰嬰綜合征。研究發(fā)現(xiàn)，新生兒肝臟中的羥基化反應(yīng)、N-脫甲基反應(yīng)、O-脫烷基反應(yīng)及硝基還原反應(yīng)等相關(guān)酶功能不完善。

在老年人中，有些代謝酶活性降低或者是內(nèi)源性輔助因子減少，使得有些藥物的代謝減慢，如使地西泮半衰期明顯延長。老年人的肝血流量減少和功能性肝細(xì)胞減少也是造成藥物代謝減慢的重要原因之一。

有些藥物的代謝出現(xiàn)性別差異。如在大鼠體內(nèi)，一些藥物的肝藥酶活性有性別差異，如雄性大鼠對苯巴比妥、煙酰胺等的代謝快，因而這些藥物對雄性大鼠的藥效和毒性較??；大鼠體內(nèi)的葡糖醛酸結(jié)合、乙?；⑺夥磻?yīng)等也發(fā)現(xiàn)有性別的差異。在少數(shù)臨床研究中也發(fā)現(xiàn)了人體有類似與性別有關(guān)的代謝差異。

不同動物種屬對同一藥物的代謝可能存在較大差異，不僅表現(xiàn)在代謝速率上，更重要的是出現(xiàn)代謝物種類的不同。因此，在使用動物數(shù)據(jù)外推至人時(shí)，應(yīng)充分考慮藥物在所用實(shí)驗(yàn)動物和人體中代謝的差異。如果藥物在實(shí)驗(yàn)動物與人體中代謝相似，則采用動物數(shù)據(jù)預(yù)測人體藥效與毒性反應(yīng)相對把握性大。相反，如果藥物在實(shí)驗(yàn)動物與人體中代謝差別很大，特別是代謝物種類差異大，則使用動物數(shù)據(jù)預(yù)測人體反應(yīng)的可靠性就較小。因此，從新藥的開發(fā)規(guī)律看，應(yīng)盡早安排動物與人體藥代動力學(xué)研究，對結(jié)果進(jìn)行比較，確定相關(guān)動物，進(jìn)行有效性、安全性的非臨床研究，提高非臨床研究在臨床研究預(yù)測中的可靠性。目前美國FDA已經(jīng)鼓勵(lì)并要求研發(fā)企業(yè)盡早獲得動物與人體的代謝研究資料，以提高非臨床研究的目的性和可靠性。

已知人群中藥物代謝存在明顯的個(gè)體差異，造成這種差異的原因有遺傳學(xué)差異和非遺傳學(xué)差異。遺傳學(xué)差異主要是由種族或家族遺傳特性所引起的，研究顯示肝藥酶的性質(zhì)或活性強(qiáng)度是由遺傳因子決定的。而非遺傳學(xué)差異主要由年齡、性別、肝功能、藥物代謝的時(shí)間周期節(jié)律、體溫、營養(yǎng)狀態(tài)以及環(huán)境因素(如接觸藥酶誘導(dǎo)劑或抑制劑)等引起的。由于引起非遺傳學(xué)代謝差異的因素比較復(fù)雜，因此非遺傳學(xué)差異性有時(shí)很大，甚至可超過種族差異性。如將地昔帕明用于同一人群時(shí)，不同個(gè)體穩(wěn)態(tài)血藥濃度可相差30倍以上。

疾病可能會影響代謝器官的功能。肝臟是主要的代謝器官，肝功能發(fā)生障礙可能會導(dǎo)致藥物代謝能力降低，使血藥濃度升高、半衰期延長。因此，有些藥物在肝功能低下的患者中需要進(jìn)行劑量調(diào)整。

飲食對藥物代謝的影響主要取決于飲食中的糖、蛋白質(zhì)、脂肪、微量元素和維生素等營養(yǎng)成分。如食物中缺少亞油酸或膽堿類，可能會影響微粒體中磷脂的產(chǎn)生，使肝藥酶不能適應(yīng)性增強(qiáng)；蛋白質(zhì)缺乏時(shí)，可使肝細(xì)胞分化減慢，肝藥酶活性降低。

四、藥物的排泄

排泄是指藥物以原型或代謝物的形式通過排泄器官或分泌器官排出體外的過程。大多數(shù)藥物及其代謝物的排泄為被動轉(zhuǎn)運(yùn)，少數(shù)以主動轉(zhuǎn)運(yùn)方式排泄，如青霉素。機(jī)體的排泄或分泌器官主要是腎，其次是膽管、腸道、唾液腺、乳腺、汗腺、肺等。

（一）腎排泄

腎是主要的排泄器官，大多數(shù)游離藥物及其代謝物能通過腎小球?yàn)V過，進(jìn)入腎小管而排泄；少數(shù)藥物從近球小管主動分泌到腎小管而排泄。腎臟有3種排泄方式：腎小球?yàn)V過、腎小管分泌和腎小管重吸收。

1. 腎小球?yàn)V過

腎小球毛細(xì)血管網(wǎng)的基底膜通透性較大，濾過壓較高，分子量小于20 kDa的物質(zhì)可以通過。因此，除了血細(xì)胞成分、較大分子的物質(zhì)以及與血漿蛋白結(jié)合的藥物外，絕大多數(shù)游離型藥物和代謝物均可濾過，然后進(jìn)入腎小管腔內(nèi)。脂溶性高、極性小、非解離型的藥物及代謝物可經(jīng)腎小管上皮細(xì)胞重吸收入血。如果改變尿液的pH，可以改變?nèi)跛嵝曰蛉鯄A性藥物的解離度，從而改變藥物的重吸收程度。如服用堿性藥物堿化尿液，使苯巴比妥、水楊酸等解離度增大，重吸收減少，增加排泄速度，利于解毒。

2. 腎小管分泌

腎小管分泌為主動轉(zhuǎn)運(yùn)過程，藥物沿可逆濃度梯度從毛細(xì)血管穿過腎小管膜到達(dá)腎小管。腎小管上皮細(xì)胞有兩類轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，有機(jī)酸與有機(jī)堿轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，分別轉(zhuǎn)運(yùn)弱酸性藥物和弱堿性藥物。分泌機(jī)制相同的兩類藥物合用時(shí)，經(jīng)同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)而發(fā)生競爭性抑制，使得藥物排泄速度減慢。丙磺舒為有機(jī)弱酸，可競爭抑制青霉素G和其他青霉素藥物的腎小管分泌，使藥物在體內(nèi)的存留時(shí)間延長。

3.  腎小管重吸收

游離藥物從腎小球?yàn)V過后，經(jīng)腎小管分泌和重吸收。大多數(shù)藥物的腎小管重吸收為被動轉(zhuǎn)運(yùn)，但含鋰和氟的化合物以及尿酸是通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)被重吸收的。腎小管膜有利于脂溶性藥物通過，脂溶性低的藥物或離子型藥物重吸收較為困難，弱酸或弱堿性藥物的重吸收依賴于腎小管液的pH。

（二）膽管排泄

有些藥物可經(jīng)肝排人膽汁，由膽汁流人腸腔，然后隨糞便排出。藥物從膽汁中消除有三種形式：原型藥、葡糖醛酸結(jié)合物以及谷胱甘肽結(jié)合物。膽汁排泄過程包括被動轉(zhuǎn)運(yùn)和主動轉(zhuǎn)運(yùn)兩個(gè)過程。血液中小分子藥物向膽汁被動轉(zhuǎn)運(yùn)是通過細(xì)胞膜的細(xì)孔進(jìn)行擴(kuò)散，隨著藥物分子的增大，膽汁中濃度下降。

有些藥物或其代謝物在膽汁中的濃度顯著高于在血液中的濃度，可進(jìn)行主動轉(zhuǎn)運(yùn)排泄。目前已知肝細(xì)胞中至少存在5種主動轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，包括有機(jī)酸、有機(jī)堿、中性化合物(如強(qiáng)心苷、甾體類藥物)、膽酸及膽汁酸鹽和重金屬轉(zhuǎn)運(yùn)體系。主動轉(zhuǎn)運(yùn)過程具有飽和現(xiàn)象，采用同一轉(zhuǎn)運(yùn)體系的藥物可產(chǎn)生競爭性抑制。

有些藥物隨膽汁分泌進(jìn)入腸道，可經(jīng)腸黏膜上皮細(xì)胞吸收，經(jīng)門靜脈重新進(jìn)人體循環(huán)。這種在小腸、肝、膽汁間的循環(huán)過程稱為腸肝循環(huán)。如藥物在肝細(xì)胞內(nèi)與葡糖醛酸結(jié)合后分泌到膽汁中，再排人腸道，水解后產(chǎn)生的游離型藥物經(jīng)重吸收進(jìn)入體循環(huán)，從而使藥物的半衰期延長，如洋地黃毒苷、地高辛、地西泮等。

（三）腸道排泄

藥物口服后腸道中未吸收部分、隨膽汁排泄進(jìn)入腸道的部分、由腸黏膜分泌進(jìn)入腸道的部分，可經(jīng)腸道隨糞便排出體外。

（四）其他途徑

有些藥物可從乳汁、唾液、淚液或汗液中排泄。由于乳汁偏酸性，又富含脂質(zhì)，因此脂溶性強(qiáng)的藥物以及弱堿性藥物易由乳汁排泄而影響乳兒，如嗎啡、氯霉素等。某些藥物可自唾液排出，且排出量與血藥濃度有相關(guān)性，目前有的藥物可通過唾液濃度進(jìn)行檢測。揮發(fā)性藥物主要從肺排出，如吸人麻醉藥。某些藥物還可從汗腺排泄，如利福平可使衣服染紅。微量金屬元素可從頭發(fā)排出，具有一定診斷價(jià)值。通過上述途徑排泄的藥物，如果為非解離藥物，則其排泄程度依賴于腺上皮細(xì)胞擴(kuò)散進(jìn)入分泌液中的量，而解離型藥物的排泄程度依賴于pH。