PROTAC的問(wèn)世為靶向傳統(tǒng)小分子藥物所不可成藥的靶點(diǎn)帶來(lái)了解決方案。2017年以后，
PROTAC技術(shù)飛速發(fā)展，從實(shí)驗(yàn)室走向工業(yè)界，從Harvard大學(xué)，Yale大學(xué)開(kāi)始， Arvinas公司， C4公司， Kymera Therapeutics公司相繼成立專(zhuān)門(mén)從事PROTAC技術(shù)藥物研究，得到約20億美元的資金，藥物研發(fā)巨頭均紛紛加入該行列，包括輝瑞，羅氏，GSK，默克，諾華，默沙東、艾伯維、吉利德、百時(shí)美施貴寶等。
美迪西
PROTAC藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)平臺(tái)匯總了當(dāng)前流行的熱門(mén)的靶標(biāo)蛋白配體；建立了廣泛的熱門(mén)靶向蛋白高度親和力小分子及小分子片段化合物庫(kù)（TPSM），廣泛的E3連接酶高度親和力的小分子及小分子片段（E3SM）；建立了linker系統(tǒng),包括收集大量具有廣泛多樣性的雙官能團(tuán)連接體（BF-Linker）。這些積累的化合物庫(kù)可以幫助快速高效的合成大量高活性PTROTAC雙特異性小分子，極大地提高采用PROTAC技術(shù)進(jìn)行的藥物研發(fā)過(guò)程。除了快速合成之外，我們同時(shí)建立和完善的PROTAC生物篩選與測(cè)試平臺(tái)，后續(xù)發(fā)展到臨床前所有階段。
但是PROTAC并不能解決所有的靶點(diǎn)問(wèn)題。比如，PROTAC的靶點(diǎn)通常是胞內(nèi)蛋白，而對(duì)分泌蛋白和細(xì)胞膜蛋白則束手無(wú)策。細(xì)胞膜蛋白的降解通常是通過(guò)溶酶體途徑完成，如EGF引起的EGFR降解過(guò)程。因此，溶酶體降解途徑也成為靶向降解膜蛋白的主要設(shè)計(jì)思路。
7月29日，最新發(fā)表在Nature雜志上的一項(xiàng)研究中，來(lái)自斯坦福大學(xué)的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種不同的蛋白降解技術(shù)——溶酶體靶向嵌合體（lysosome-targeting chimaeras, LYTACs），為靶向降解細(xì)胞外以及膜結(jié)合蛋白開(kāi)辟了新的可能。
細(xì)胞表面的溶酶體靶向受體（lysosome-targeting receptors，LTRs）介導(dǎo)蛋白質(zhì)向溶酶體的轉(zhuǎn)運(yùn)及后續(xù)的降解過(guò)程。以此為基礎(chǔ)，作者設(shè)計(jì)了LYTAC系統(tǒng)，對(duì)分泌蛋白和細(xì)胞膜外蛋白進(jìn)行靶向降解。
LYTAC系統(tǒng)包括2個(gè)主要部分，一部分是與待降解的底物蛋白對(duì)應(yīng)的特異性抗體，可以特異性的結(jié)合需要降解的底物蛋白；另一部分是能與LTR結(jié)合的含M6P支鏈的NCA聚糖肽（n=20~90），保證另一端的底物蛋白可以隨著LTR一起進(jìn)入溶酶體然后完成降解。在實(shí)驗(yàn)中，研究人員也分別對(duì)LYTAC的這兩部分功能進(jìn)行了證明和優(yōu)化。
首先研究人員通過(guò)在BCA聚糖肽上連接熒光分子NA-647，檢測(cè)到M6P和M6Pn能夠有效地將貨物帶入細(xì)胞內(nèi)，并定位于溶酶體；隨后，研究人員在M6P聚合體上連接鼠源抗體，并利用兩種不同的底物蛋白和蛋白抗體測(cè)試偶聯(lián)物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的能力，結(jié)果證明了不同種蛋白都被轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞，表明LYTAC這種方法對(duì)不同蛋白的普適性。
研究人員進(jìn)一步選用EGFR、PD-L1和CD71為例，證明了在被LYTAC成功轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞后，底物蛋白可以成功被溶酶體降解。以臨床應(yīng)用的EGFR單克隆抗體cetuximab為基礎(chǔ)，實(shí)驗(yàn)人員合成了第二個(gè)LYTAC分子——Ab-2，并發(fā)現(xiàn)Ab-2能夠有效地降解EGFR分子，而該過(guò)程依賴(lài)于IGFR2，且能夠被高濃度的M6P競(jìng)爭(zhēng)性抑制，也可以被溶酶體抑制劑氯喹所阻斷。
更重要的是，通過(guò)蛋白組學(xué)檢測(cè)，研究人員發(fā)現(xiàn)Ab-2具有極強(qiáng)的特異性，僅降解EGFR蛋白，而不存在脫靶效應(yīng)；以抗PD-L1抗體和另一個(gè)PD-L1抗體atezolizumab為基礎(chǔ)，作者又合成了第三個(gè)LYTAC分子——Ab-3和Atz-M6Pn，發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)LYTAC均能降解PD-L1分子。
到此,研究人員充分證明了LYTAC降解蛋白的可行性和有效性。而這與PROTAC的功能形成非常有趣的互補(bǔ)，一個(gè)結(jié)合蛋白質(zhì)的胞外結(jié)構(gòu)域，一個(gè)結(jié)合蛋白質(zhì)的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。同時(shí)，作為新發(fā)現(xiàn)的成藥方法，LYTAC還有很多不足之處需要被完善，但總體來(lái)說(shuō)，LYTACs作為能夠擴(kuò)大可降解蛋白質(zhì)范圍的有效工具，前景非常令人期待。美迪西也將持續(xù)關(guān)注這種新方法的進(jìn)展情況，希望可以幫助進(jìn)一步揭示LYTACs的合成以及藥代動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)特性等。
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