2019年末，武漢封城的消息吸引了世界的聚焦，2020年伊始，舉國上下的“防疫戰(zhàn)爭(zhēng)”牽動(dòng)著每一個(gè)中國人的心。2月12日，國際病毒分類委員會(huì)（International Committee on Taxonomy of Viruses, ICTV）宣布，新型冠狀病毒（2019-nCoV）的正式分類名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）。而世界衛(wèi)生組織（WHO）同日宣布，由這一病毒導(dǎo)致的疾病的正式名稱為COVID-19。

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頂級(jí)期刊Nature上發(fā)表的研究確認(rèn)了2019-nCoV進(jìn)入細(xì)胞的路徑與SARS冠狀病毒一樣，即SARS-CoV-2利用病毒表面的Spike糖蛋白（刺突糖蛋白，簡(jiǎn)稱S蛋白）識(shí)別胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（Angiotensin-converting enzyme 2, ACE2），進(jìn)而侵染人體的正常細(xì)胞，該發(fā)現(xiàn)為后續(xù)疫情防控和藥物研究等奠定了重要基礎(chǔ)。按照美國希望之城醫(yī)學(xué)中心副教授吳軍教授的解讀，一種可能的機(jī)制是當(dāng)病毒侵入體內(nèi)后，體內(nèi)的免疫細(xì)胞發(fā)起奮力反抗，引發(fā)體內(nèi)免疫風(fēng)暴，釋放自由基（如過氧化自由基）。自由基是非常活躍的化學(xué)物質(zhì)，很容易和別的東西發(fā)生反應(yīng)，讓蛋白變性，DNA損傷等，類似于槍炮一樣，這種槍炮不分?jǐn)澄遥帽热缭诜尾看蛞粓?chǎng)“核戰(zhàn)爭(zhēng)”，正常細(xì)胞也無法幸免，肺部正常細(xì)胞無法工作，病人的肝肺功能受到損害。在這之前，研究人員基于SARS病毒的同源模建，評(píng)估SARS-CoV-2蛋白與人類ACE2分子相互作用的能力。

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藥物對(duì)抗病毒的方法大致分為兩種。第一種是利用藥物靶向病毒結(jié)構(gòu)中某個(gè)或某幾個(gè)關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)域，干擾病毒的侵入或者復(fù)制能力，從而達(dá)到對(duì)抗病毒的目的，也就是被動(dòng)免疫，諸多化學(xué)藥物如干擾素等都是利用了這一條思路；另外一種是通過激活人體自身的免疫系統(tǒng)，使免疫系統(tǒng)對(duì)病毒的識(shí)別更迅速，殺傷更強(qiáng)力，以此來戰(zhàn)勝病毒，如疫苗、一些傳統(tǒng)中藥等。

創(chuàng)新藥

基于分子水平的MOA，我們可以設(shè)計(jì)靶SARS-CoV-2與ACE2的蛋白蛋白相互作用抑制劑，(protein protine interaction inhibitor)。如S蛋白抗體，Crucell的CR3022，目前還在臨床前。近日，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科專家與香港大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院專家聯(lián)合發(fā)表論文，證明甘草酸可以與ACE2結(jié)合，因此可以得出甘草酸制劑預(yù)防2019-nCoV感染具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。2003年有較多文獻(xiàn)報(bào)道，甘草酸制劑曾作為治療SARS有效藥物進(jìn)行臨床的治療。甘草酸是中藥草甘草中最重要的活性成分，甘草酸不僅可抑制病毒的復(fù)制，還可以抑制病毒的吸附并滲入病毒。

基于細(xì)胞因子風(fēng)暴和免疫炎癥反應(yīng)綜合征，很多免疫相關(guān)靶點(diǎn)也可以列為冠狀病毒的靶點(diǎn)。例如抗IL-6R抗體托珠單抗（Tocilizumab）已經(jīng)開始開展新冠治療臨床。同樣的，甘草酸可抑制由炎癥刺激誘導(dǎo)的磷脂酶A2/花生四烯酸（PLA2/AA）、NF-κB及MAPK/AP-1關(guān)鍵炎性反應(yīng)信號(hào)在起始階段的代謝水平，抑制3條炎癥通路相關(guān)炎性反應(yīng)信號(hào)的活性，下調(diào)炎癥通路上游相關(guān)促炎性細(xì)胞因子，包括TNF-α、IL-8、IL-1β、ＩIL-6、相關(guān)趨化因子以及環(huán)加氧酶（COX）的表達(dá)，阻斷炎癥通路下游，包括一氧化氮（NO）、前列腺素（PG）和活性氧（ROS）的生成。

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基于蛋白酶抑制劑，艾伯維的洛匹那韋正在臨床一期。

另外，2020年1月26日，上科大公布了2019-新型冠狀病毒3CL水解酶（Mpro）的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)（PDB ID: 6LU7）。我們可以研發(fā)靶向水解酶為靶點(diǎn)的抗2019-新型冠狀病毒藥物靶點(diǎn)。

“老藥新用”

針對(duì)此次2019-nCoV新型冠狀病毒，很多專家學(xué)者提出了“老藥新用”的思路。

由蔣華良院士和饒子和院士領(lǐng)銜、20多個(gè)課題組參與的中國科學(xué)院上海藥物研究所和上海科技大學(xué)免疫化學(xué)研究所抗2019-nCoV病毒感染聯(lián)合應(yīng)急攻關(guān)團(tuán)隊(duì)，利用前期抗SARS藥物研究積累的經(jīng)驗(yàn)，開展抗2019-nCoV藥物研究。

饒子和/楊海濤團(tuán)隊(duì)快速表達(dá)了2019-nCoV水解酶（Mpro）并獲得了高分辨率晶體結(jié)構(gòu)，在此基礎(chǔ)上，聯(lián)合小組綜合利用虛擬篩選和酶學(xué)測(cè)試相結(jié)合的策略，重點(diǎn)針對(duì)已上市藥物以及自建的“高成藥性化合物數(shù)據(jù)庫”和“藥用植物來源化合物成分?jǐn)?shù)據(jù)庫”進(jìn)行了藥物篩選，迅速發(fā)現(xiàn)了30種可能對(duì)2019-nCoV有治療作用的藥物、活性天然產(chǎn)物和中藥，建議在2019-nCoV感染肺炎患者臨床治療中予以考慮和關(guān)注。

候選藥物包括蛋白酶抑制劑茚地那韋（Indinavir）、沙奎那韋（Saquinavir）、洛匹那韋（Lopinavir）、卡非佐米（Carfilzomib）、利托那韋（ritonavir）等12種抗HIV藥物，2種抗呼吸道合胞病毒藥物，1種抗人巨噬病毒藥物，1種抗精神分裂癥藥物，1種免疫抑制劑以及2種其他類藥物；發(fā)現(xiàn)含有“二苯乙烯”結(jié)構(gòu)的孟魯司特以及植物藥活性成分虎杖苷和脫氧土大黃苷與Mpro結(jié)合較好，可能對(duì)病毒有抑制作用；在前期抗SARS研究及計(jì)算機(jī)模擬基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)老藥肉桂硫胺、環(huán)孢菌素A可能對(duì)2019-nCoV有效，其中肉桂硫胺是上世紀(jì)70年代用于抗精神分裂癥的藥物，對(duì)冠狀病毒3CL水解酶具有抑制作用，免疫抑制劑環(huán)孢菌素A可以阻止病毒的核衣殼蛋白與人的環(huán)孢親和素A相互結(jié)合，已有研究表明聯(lián)用干擾素和環(huán)孢菌素A能顯著抑制冠狀病毒在人類支氣管和肺部復(fù)制及造成的組織損傷。他們研究還發(fā)現(xiàn)，虎杖、山豆根等中藥材中可能含有抗2019-nCoV有效成分。

應(yīng)急攻關(guān)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)完成了肉桂硫胺等公斤級(jí)合成工藝，制劑工作正在進(jìn)行；環(huán)孢菌素A的膠囊制劑制備工藝也已經(jīng)完成；其它部分藥物的合成工藝探索也已完成，相關(guān)研究仍在進(jìn)行中。

疫  苗

在中國科學(xué)院武漢病毒研究率先確定2019-nCoV新型冠狀病毒的全基因組序列后不久，又成功分離到了病毒毒株，為相關(guān)疫苗研究單位提供了重要的資源支撐。隨后，包括中國疾控中心CDC、同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺(tái)與斯微（上海）生物科技有限公司、香港大學(xué)以及美國強(qiáng)生公司等全球國家醫(yī)藥機(jī)構(gòu)和公司均迅速開始了2019-nCoV病毒mRNA疫苗的研發(fā)工作。由于疫苗研發(fā)過程涉及病毒毒株分離、細(xì)胞株培養(yǎng)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和行政審批等程序，世界衛(wèi)生組織在本周宣布，首批新冠病毒疫苗將在3-4個(gè)月內(nèi)進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)，目前已有四種疫苗處在開發(fā)階段。最終有可能在18個(gè)月內(nèi)完成新冠病毒疫苗上市。

面對(duì)新的病毒，目前也沒有特效藥能夠幫助我們戰(zhàn)勝疫情。美迪西作為新藥研發(fā)CRO公司與所有一線抗戰(zhàn)的醫(yī)護(hù)人員同在，我們會(huì)不斷努力，助力新藥研發(fā)，為人類健康做出貢獻(xiàn)！

—— 未完待續(xù)——

關(guān)于美迪西

美迪西（股票代碼：688202）是一家藥物研發(fā)外包服務(wù)公司(CRO)。成立于2004年2月2日，公司走過16個(gè)年頭，在上海建立了一家集化合物合成、化合物活性篩選、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、藥效學(xué)評(píng)價(jià)、藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)、毒理學(xué)評(píng)價(jià)、制劑研究和新藥注冊(cè)為一體的符合國際標(biāo)準(zhǔn)的綜合技術(shù)服務(wù)平臺(tái)，并得到了國際藥品管理部門的認(rèn)可。美迪西普亞的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)施獲得AAALAC（國際動(dòng)物評(píng)估與認(rèn)證協(xié)會(huì)）認(rèn)證和國家藥品監(jiān)督管理局NMPA GLP證書，并已達(dá)到美國食品藥品管理局GLP標(biāo)準(zhǔn)。

美迪西擁有豐富的全球合作經(jīng)驗(yàn)，2015年以來，美迪西在全球服務(wù)超過500家活躍客戶，已為武田制藥、強(qiáng)生制藥、葛蘭素史克、羅氏制藥等多家全球性制藥公司及恒瑞醫(yī)藥、揚(yáng)子江藥業(yè)、石藥集團(tuán)、華海藥業(yè)、眾生藥業(yè)等國內(nèi)外知名客戶提供研發(fā)外包服務(wù)。