原料藥質量研究不僅是一項技術性的探討，更是關乎藥品安全和有效性的核心議題。在現代藥物研究中，充分了解原料藥的性質和特征，保證原料藥制造過程中的一致性和穩定性，提高藥物的品質和可靠性非常重要。原料藥質量研究過程中，面對很多難點：出現問題如何處理？應該遵循哪些指導原則？或是遇到發補問題如何處理？

美迪西云講堂邀請工藝部王健美老師，從多個維度對原料藥質量研究進行全面而深入地剖析。為大家解答針對原料藥質量研究中可能出現的問題，應該如何一一有效應對。

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01 請問氘代藥物的氘代率怎么研究？有沒有相關指導原則可以參考？CDE對于氘代率的研究要求是什么？

王健美：氘代藥物修飾位點的D原子百分數就是氘代率，現階段使用比較廣泛的有1H定量核磁共振波譜法以及LCMS法。其中LCMS法通過選擇離子掃描模式獲得的色譜數據，測定各氘代化合物的峰面積，并且可以根據Chemdraw軟件給出的天然同位素分布對峰面積進行校正，通過校正后各峰面積直接計算各氘同位素的相對含量，從而計算藥物的氘代率。

氘代率的計算可以按照以下推薦的行業標準或者文獻公式進行相對應的計算。暫時還沒有相關的指導原則可以參考。

CDE對于氘代率的研究沒有明確的規定，還是需要基于藥物本身在多少氘代率以上可以達到的安全、有效。IND申報時可以參考多批次檢測結果，制定一個合理的限度。

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02 聚合物雜質單純靠常規強降條件不一定能產生吧，這方面有指導原則嗎？

王健美： 在質量研究工作中，需要時刻關注CDE的培訓和法規要求。例如，在發補意見中，CDE會給出一些提示，如參比制劑和自制制劑效期末樣品。在配伍過程中，會發現產生的聚合物量（18小時內）遠遠大于效期末產品中的聚合物含量。這與反應原理有關，可能涉及L型和M型聚合物的形成。針對這一情況，配伍液會對聚合物的富集有一定的效果。

03 請問如果進行跳檢，跳檢應該如何安排？

王健美：每年批次的10%或每年進行3批次測試（取頻次高者），要求新生產的批次進行檢測，產品效期內的留樣也需要檢測，如果1年內生產少于3個批次，那么就需要對所有批次進行檢測。

04 請問原料藥申報必須進行亞硝胺雜質的評估嗎？

王健美：是的，在藥品的IND申報過程中，亞硝胺雜質的評估是必不可少的環節。即使IND申報取得成功，審評專家也可能要求進行風險評估，如果評估存在亞硝胺的風險，需要進行確認性檢測。若確認性檢測結果未檢出亞硝胺雜質（低于限度的10%），則可以不訂入標準；但若含量超過10%，需要關注是低于30%閾值還是閾值，訂入標準后進行跳檢還是常規檢測。

例外情況如下：

在原料藥申報過程中，API本身具有顯著的致突變/致染色體斷裂風險和晚期癌癥的產品（ICH S9定義）的產品，根據Q3A/Q3B等標準來進行控制。

05 請問溶殘怎么適當放寬？

王健美：在特定的情況下，短期（如30天或者更短）使用或局部使用時，可以接受更高的殘留溶劑水平，需要注意的是，根據不同情況論證該溶劑水平的合理性。

舉一個簡單IND申報的例子，按照ICH Q3C（R9）指導原則，給藥劑量為10g時，正庚烷的限度為0.5%；XXX的臨床最大日服用劑量為200mg，正庚烷的可接受的限度為25%，結合本品的生產工藝以及多批檢測結果，將正庚烷的限度設定為1.0%。

06 起始物料和中間體雜質限度怎么制定呢？

王健美：起始物料和中間體的檢測結果如果可以符合相對應的質控限，可以按照相對應的限度來控制，如果不符合，就需要通過加標等試驗證明某個限度下在現有的工藝條件下依然可以確保API的質量符合規范的要求。

07 所有驗證中的雜質都要篩軟件定性是否致突變嗎？

王健美：在新藥研發前期的做法是對起始物料、中間體、 API以及 API相關的雜質進行篩選；對于準備申請上市的藥物以及仿制藥，建議研究得更充分，盡量全部評估之后確定限度，繼而進行驗證和多批次檢測，根據檢測結果再決定是否需要訂入標準。