雜質溯源及控制研究

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• (1) 雜質/標樣制備（或購買）和標化
  原料藥標樣制備和標化原料和中間體標樣制備和標化雜質標樣（制備或購買雜質；必要時進行結構確證和標化，雜質量為10mg-500mg）雜質及雜質譜研究
  美迪西采用ICP-MS 電感耦合等離子體質譜、ICP-OES 電感耦合等離子體發射光譜、GFAAS 石墨爐原子吸收分光光度法等方法測定API工藝金屬元素雜質。
  在原料藥質量研究方面有強大實力，能夠控制原料藥中基因毒雜質和元素雜質含量，達到法規和 ICH 指導原則的要求。

• (2) 質量研究
  關鍵質量屬性CQA  理化性質（鹽型、晶型、粒度）雜質（有關物質、殘留溶劑、遺傳毒性雜質、元素雜質、手性）物料質量標準草案的建立分析方法開發含量分析物料檢測、放行中控分析分析方法驗證（HPLC方法、手性HPLC方法、GC-HS方法）

• (3) API的穩定性試驗
  影響因素實驗（1個月）加速穩定性（6個月）長期穩定性（暫定24個月）

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工藝研究的焦點：潛在的基因毒性雜質

 

有機雜質控制限度有哪些？

雜質生成路徑有哪些？

FAQs

• 有機雜質控制限度的論證方法

  科學文獻和主要代謝物法:

  如果科學文獻已經證明某一水平的雜質在安全性方面沒有問題,那么根據這一水平建立的該雜質的限度就無需進一步論證。此外,如果科學文獻證明某雜質本身也是原料藥在體內代謝的主要代謝物,其安全性是顯而易見的,因而即使對該雜質設置高于ICH論證限度,通常可以也認為該雜質得到合理控制。

  毒理研究法:

  由于毒理實驗費時間且成本高昂,此法一般是在其它方法都無法對雜質合理研究論證的情況下才采取的方法。這項研究可以采用含該雜質的制劑或原料藥直接進行研究,也可以采用已分離的雜質進行研究。

  對比分析法:

  仿制藥申請中原料藥的雜質可以采用相同的已驗證的分析方法,與已批準的參比制劑進行對比研究。證明質量優于或者與上市藥品相當。

• 雜質控制到什么程度?

  （1） 小試批次:純度98.0%,單雜限度沒有太大影響。

  （2） 安評批次:純度97.5%,最大單雜控制在1.0%以內。

  （3） 中試批次:純度99.0%,特定雜質控制小于安評批次即可,未知單雜0.10%

  （4） 臨床批次:純度99.0%,特定雜質控制小于安評批次即可,未知單雜 0.10%

• 潛在基因毒性雜質（PGI）研究需要做到什么程度?

  （1）容易純化去除，限度可以控制到小于0.10%的未知雜質不需要評估；

  （2）工藝優化后期,典型樣品中超過鑒定限的雜質經過系統的分析,如果推測和確認為PGI,需要進行純化研究,并按照ICH M7進行限度控制；

  （3）根據工藝路線推測可能會產生并得到確認的PGI,需要進行研究,并按照ICH M7進行限度控制。

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