痕量雜質(zhì)-元素雜質(zhì)分析平臺(tái)

元素雜質(zhì)分析設(shè)備：

• 電感耦合等離子體質(zhì)譜（ICP-MS，Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry）微波消解儀（Multiwave PRO）石墨消解器
  

  電感耦合等離子體質(zhì)譜

  

  微波消解儀

  

  石墨消解器

元素雜質(zhì)分類依從的指導(dǎo)原則：ICH Q3D

• 元素雜質(zhì)分類:

  類別	種類
  1類:	砷、鎘、汞和鉛，對(duì)人體有毒性的物質(zhì)，已限制或不再用于藥品生產(chǎn)中。
  2A 類:	鈷、鎳和釩，在藥品中出現(xiàn)可能性相對(duì)較高的元素，因而需要對(duì)所有元素雜質(zhì)的潛在來源及所有攝入途徑進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
  2B類:	銀、金、銥、鋨、鈀、鉑、銠、銣、硒和鉈，由于自然含量較低、與其它物料共存可能性較低，在藥品中出現(xiàn)的可能性較低的元素。
  3類:	鋇、鉻、銅、鋰、鉬、銻和錫，本類的元素在口服攝入時(shí)具有相對(duì)較低的毒性（高PDE，通常>500μg/day），但在吸入和注射給藥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中仍需要進(jìn)行考慮。對(duì)于口服攝入，除非這些元素被有意加入，否則不需要在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中進(jìn)行考慮。對(duì)于注射和吸入給藥藥品，除非給藥途徑的 PDE 超過 500μg/day，否則在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中要評(píng)價(jià)這些元素雜質(zhì)出現(xiàn)的可能性。
  其它元素:	鋁、硼、鈣、鐵、鉀、鎂、錳、鈉、鎢和鋅，特殊考慮的元素中有些元素雜質(zhì)因其較低的毒性和/或在地方法規(guī)中的要求不同，其PDE還沒有建立，ICHQ3D中并未說明。如果這些元素雜質(zhì)出現(xiàn)或包括在藥品中，其它指南和/或地方性法規(guī)和規(guī)范可能適用于特殊的元素（例如，鋁損害腎功能，錳和鋅對(duì)于肝功能不全的病人），或?qū)λ幤烦善返馁|(zhì)量考慮（例如，鎢雜質(zhì)在治療性蛋白質(zhì)中出現(xiàn)）。

  注: PDE:以（μg/day）單位計(jì)算，藥品最大日服用量里的每種元素的最大允許量；將藥品中PDE值的30%定義為控制閾值。
• API劑型分類

  劑型	檢測元素種類
  口服:	必檢元素7種：1類元素As、Cd、Hg、Pb和2A類元素Co、V、Ni；其他在API合成過程中使用的催化劑、鹽類中存在的元素，常見的比如Pd，Se，Al等。
  注射:	必檢元素10種：1類元素As、Cd、Hg、Pb和2A類元素Co、V、Ni、Li、Sb、Cu；其他在API合成過程中使用的催化劑、鹽類中存在的元素，常見的比如Fe，Ti，Al等。
  皮膚:	必檢元素7種：1類元素As、Cd、Hg、Pb和2A類元素Co、V、Ni。

元素雜質(zhì)分析服務(wù)流程：

• 根據(jù)客戶資料確定元素雜質(zhì)種類及API劑型分類（口服、注射、皮膚）評(píng)估并簽訂合同根據(jù)ICH Q3D確定元素類別和限度如不包含在ICH Q3D前3類中，查詢NOEL并計(jì)算得到PDE和限度→根據(jù)各元素性質(zhì)和限度進(jìn)行方法開發(fā)（主要進(jìn)行樣品前處理的方法開發(fā)）和驗(yàn)證→代表批次檢測并確定控制策略

元素雜質(zhì)分析服務(wù)項(xiàng)目：

• 原料藥和制劑元素雜質(zhì)檢測（客戶提供方法）指定限度的元素雜質(zhì)方法開發(fā)和驗(yàn)證半定量檢測

  咨詢服務(wù)

元素雜質(zhì)分析方法開發(fā)總結(jié)：

• ICP-MS靈敏度非常好，適合作為口服、注射等劑型原料藥的檢測方法。 方法開發(fā)主要難點(diǎn)在樣品的前處理。

元素雜質(zhì)分析實(shí)驗(yàn)案例分享1：

• 一：項(xiàng)目背景
  某口服劑型原料藥8種元素方法開發(fā)
  限度：砷≤1.5ppm、鎘≤0.5ppm、汞≤3ppm、鉛≤0.5ppm、鈷≤5ppm、釩≤10ppm、鎳≤20ppm、鋅≤100ppm。
  二、前處理方法開發(fā)：
  1）消解儀對(duì)比：
  ① 5ml硝酸＋供試品＋石墨消解儀法：加標(biāo)30%、加標(biāo)100%、加標(biāo)150%，汞、鉛、鎳、鋅回收不好，其他元素回收良好。
  ②5ml硝酸＋供試品＋微波消解儀法：加標(biāo)30%、加標(biāo)100%、加標(biāo)150%，汞、鉛回收不好，其他元素回收良好。
  后續(xù)采用微波消解儀方法開發(fā)。
  2）硝化試劑優(yōu)化：
  ①5ml硝酸＋5ml鹽酸＋供試品＋微波消解儀法：加標(biāo)100%回收，砷回收不好，繼續(xù)優(yōu)化。
  ②5ml硝酸＋1ml過氧化氫＋供試品＋微波消解儀法：加標(biāo)100%回收，所有元素回收均滿足需求。
  三、方法驗(yàn)證結(jié)果：
  專屬性、LOD、LOQ、線性、重復(fù)性、準(zhǔn)確度均符合要求。

實(shí)驗(yàn)案例分享2：

• 一：項(xiàng)目背景
  某口服制劑7種元素方法開發(fā)
  限度：砷≤1.5ppm、鎘≤0.5ppm、汞≤3ppm、鉛≤0.5ppm、鈷≤5ppm、釩≤10ppm、鎳≤20ppm
  二、前處理方法開發(fā)：
  1）消解儀對(duì)比：
  微波消解儀和石墨消解儀結(jié)果一致，鉛和鎳在30%限度回收不好，其他濃度回收良好，其他元素回收良好。
  2）前處理方式優(yōu)化：
  考慮到輔料吸附的可能性，硝化完成后，增加超聲5分鐘，鉛和鎳在30%限度回收符合要求。
  三、方法驗(yàn)證結(jié)果：
  各元素各濃度回收率均符合要求。

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