透皮制劑體外評價

皮膚給藥的優勢

• 皮膚是人體最大的器官，成年人的皮膚表面積大約2m2，局部皮膚外用制劑（Topical Application）和透皮制劑（Transdermal drug delivery ，TDD）指在皮膚表面給藥，藥物通過皮膚各層，進入機體發揮局部或全身治療作用的制劑，是一種非侵入性、患者依從性高的劑型，主要有夸細胞通路、細胞間通路及皮膚附屬器這3種吸收途徑；針對不同藥物的特性和治療目的，局部皮膚外用制劑和透皮制劑可被開發為從溶液、半固體到貼劑等不同劑型，如噴霧、凝膠、乳劑、軟膏、凝膠貼劑等，以及微針、超聲波導入等新型遞藥系統。
  皮膚給藥與臨床常見口服、靜脈等常規給藥方式相比，具有如下優勢：
  1、減少藥物全身暴露帶來的副作用；
  2、避免肝臟的首過效應和藥物在胃腸道的降解；
  3、維持恒定的有效血藥濃度；
  4、給藥途徑既方便又具有緩釋作用
  美迪西皮膚局部用制劑研發平臺可承接各類皮膚局部用制劑的開發過程，包括軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑，也包括洗劑、搽劑等溶液劑。美迪西具有豐富的透皮制劑研發經驗，完善的質量體系，可滿足客戶的定制化需求。同時，美迪西擁有半固體GMP車間，可提供臨床樣品生產的服務。
  

IVRT（體外釋放）和IVPT（體外透皮試驗）的選擇

• IVRT（體外釋放）	IVPT（體外透皮試驗）
  表征制劑釋放藥物的性能，用于制劑的處方設計與優化	體外和體內相關性評估
  對具有相同數量的有效成分和相同或相似的非活性成分組成的配方的同一性進行評估	評估配方制劑中藥物通過角質層的能力，以及藥物在表皮層、真皮層和接收介質的分布
  比較關鍵生產、工藝步驟、設備及場所的改變對半固體配方制劑微觀結構的影響	進一步開發為半固體制劑的新分子實體的選擇
  在生產和穩定性考察期間，比較批間藥物釋放速率的差異，用作制劑穩定性考察的質量指標	不同外用半固體配方制劑（不同劑型的不同組成，如溶液劑、凝膠劑、乳膏劑、軟膏劑）的滲透動力學比較
  評估仿制藥與參比制劑之間的等同性，是仿制藥的生物豁免的依據之一	比較外用參照制劑和受試制劑中藥物滲透皮膚，達到用藥位點或附近位點的速率和程度

IVRT和IVPT等效性評判

• 各國對體外釋放（IVRT）等效性判斷標準的比較

  地區	試驗設計	評價項目	判斷標準
  FDA	*擴散法 *人工膜 *4-6h，每小時取樣 *接受液必須能高度溶解藥物 *第一階段：6個樣品； *第二階段：增加12個樣品 *上樣量約200mg、1.0g/cm2	Qn單位面積累計釋放量（μg/cm2）對t的平方根繪圖生成一條直線，其斜率代表釋放率	（USP 1724）中位釋放率比值 *累積釋放量與t平方根呈線性（r2>0.90） *第一階段：受試制劑和參比制劑各產生6個斜率，90%置信區間在75%~133.33%的限度范圍。 *第二階段：受試制劑和參比制劑各增加12個斜率，共18個斜率，90%置信區間應該在75%~133.33%的限度范圍。
  EMA	*擴散法 *人工膜 *滿足漏槽條件的介質，pH值穩定 *6個點，至少每小時取樣 *常規6個樣品，驗證或者證明等效性12個樣品	*藥物釋放速率（R）：累積釋放量與t平方根的斜率 *在最后采樣時間累積量（A） *Ttag遲滯時間（如適用）	*累積釋放量與t平方根呈線性（r2>0.90） *R（藥物釋放速率）不為零 *R和A（藥物累計釋放量）的90%置信區間在90~111%范圍內 *Ttag差異應在±10%范圍內（如適 用）
  PMDA	*槳碟法、擴散池法等 *人工膜 * 12次 *24小時，至少5個點 *pH5~7緩沖液，水-醇混合液、有機溶劑	規定的試驗時間或釋放曲線達到平穩后1個時間點和同一時間點釋放率一半速率的時間點，受試制劑和參比制劑的平均釋放率之比	*受試制劑和參比制劑的平均釋放率之比應在0.8~1.2范圍內 *受試制劑釋放率變異性應≤參比制劑變異性

• 各國對體外透皮（IVPT）等效性判斷標準的比較

  地區	試驗設計	呈現的數據	判斷標準	備注
  FDA	*設盲 *擴散池法 *人離體皮膚 *每個制劑至少進行4次重復給藥	1.累積滲透量（Q）-時間曲線 2.吸收速率（J）-時間曲線 3.最大吸收速率（Jmax） 4.總滲透量（Atotal） 5.皮膚滯留量 6.時滯（Tg）如果有 7.最大吸收速率時間（tmax）	1.等效性參數（Jmax和Atotal）試驗樣品與參比制劑均值之比的可接受標準：90%置信區間：80.00%~125.00%。 2.皮膚滯留量（藥物在皮膚中的分配）單獨分析 3.物料平衡（回收率）：90~110% 4.時滯相同（±10%）	1.在使用小規格和有限擴散藥品觀察到高變異性的情況下，如果臨床合理的話，可以接受更寬的90%置信區間限制，最大為69.84~143.19%。 2.回收率超過接受范圍應充分說明。
  EMA	*設盲 *擴散池法 *人離體皮膚供體不少于12，每個供體至少進行2組平行試驗	1.累積滲透量（Q）-時間曲線 2.吸收速率（J）-時間曲線 3.最大吸收速率（Jmax） 4.總滲透量（Atotal） 5.皮膚滯留量	等效性參數（Jmax和Atotal）經對數轉換后計算90%置信區間，接受標準：（給出多種統計方法）	低強度和有限擴散藥物產品中觀察到高變異性，且如果臨床證明合理，可接受最大為69.84~143.19%。
  	*人離體皮膚、動物皮、人工/合成膜（特殊情況） *樣本量不少于6
  PMDA	*動物離體皮膚（各制劑6次以上）	1.吸收速率（Jss）參數的變異	透過率達到平穩期后的1個時間點，以及在透過率達到該時間點透過率一半時的某一時間點，試驗制劑的平均透過率與標準制劑的平均透過率的比值在0.7~1.3范圍內。但試驗制劑的偏差應與標準制劑透過率的偏差相同或更小。	從判斷標準看，更適合無限上藥的方式（只有無限上藥的方式才體現出滲透速率達到平穩）

設備

• 透皮儀低溫冷凍粉碎儀經皮失水儀
  

  
  

  

服務內容及優勢

• 1、豐富的研發經驗
  配備專業的人員及設備，對于各類外用制劑劑型（乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、貼劑、微針等）均有豐富的研究經驗，涵蓋仿制藥及新藥，部分項目已拿生產或者臨床批件；
  2、外用制劑服務范圍
  不止局限于皮膚給藥制劑，同時對于眼用給藥、陰道給藥、侵入性給藥的篩選工作均有涉及，也可單獨承接仿制藥半固體制劑體外等效性一致性評價工作，同時擁有半固體GMP車間，可提供臨床樣品生產的服務；
  3、定制化服務
  可結合客戶的需求，按階段定制化服務，比如：先進行化合物成藥性處方的篩選，再嘗試優化及放大，配合客戶非臨床的研究步驟；
  4、完善的質量體系
  遵循 ICH 指南，符合 cGMP 法規，滿足 NMPA、FDA 的法規及注冊要求，滿足 CMC 內部質量管理的要求，滿足客戶的要求，滿足第三方認證的要求；

案例分析

• 1、 某軟膏劑1類新藥--IVRT
             
  釋放快即線性斜率大的批次樣品，單位累積釋放率高，藥效結果明顯，IVRT對于處方篩選有一定正向指導意義，也可用于新藥初步成藥性篩選研究。
• 2、 某陰道用凝膠劑--IVRT
  
• 3、 某軟膏劑1類新藥—IVPT
  
  新藥研究過程中，對于作用于真皮層的藥物，可通過IVPT中皮膚殘留水平這一指標來對處方進行篩選，皮膚中活性物質殘留水平的高低，可作為藥效結果正向的支持；             不同處方間皮膚中活性物質殘留水平有差異；            添加促滲劑，能提高活性物質在皮膚中的殘留水平；            不同廠家透皮儀器之間的結果有差異，處方篩選階段，需固定透皮儀。
• 4、某凝膠劑仿制藥—IVPT
  

  重復次數	T自制	R參比	T/R%
  1	155	132	117.42
  2	118	107	110.28
  3	162	143	113.28
  平均值	N/A		113.66
  SD	N/A		3.59
  90%置信區間下限	N/A		100.00
  90%置信區間上限	N/A		127.33
  90%置信區間（J）	100.00%~127.33%
  重復次數	T自制	R參比	T/R%
  1	3052	2501	122.03
  2	2123	1956	108.84
  3	2658	2579	103.06
  平均值	N/A		111.21
  SD	N/A		9.76
  90%置信區間下限	N/A		98.96
  90%置信區間上限	N/A		123.46
  90%置信區間（Q）	98.96%~123.46%

• 5、某軟膏劑仿制藥—流變學、IVRT及IVPT
  流變學特性、IVPT及IVRT對比結果，基本擬合。
                         

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