近年來， ADC藥物在腫瘤治療領域展現出巨大潛力，成為生物醫藥創新的重要方向。然而，ADC藥物的研發之路充滿挑戰。其結構復雜，體內作用機制和代謝過程極為復雜，這給藥物研發帶來了諸多難題。例如，脫靶毒性、療效穩定性差以及耐藥性問題，一直是制約ADC藥物發展的關鍵瓶頸。

為助力行業突破這些技術瓶頸，美迪西云講堂ADC系列直播邀請生物部主任毛卓博士和您一起聚焦ADC藥物體外藥效評價。

本文整理了毛卓博士對于大家面對ADC藥物在體外模型中試驗中常出現的困惑進行的答疑。
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1、PROTAC分子作為毒素偶聯成DAC，相對于PROTAC本身有什么優勢？   

毛卓博士：PROTAC分子在藥物研發中面臨的一個關鍵挑戰是其DMPK屬性有時不夠理想。這意味著PROTAC分子可能難以達到有效發揮藥效所需的濃度或分布。

例如，當將ADC與PROTAC連接時，可以將PROTAC精準遞送至目標組織，使其在特定部位發揮作用。這一過程不僅能夠降低PROTAC的毒性，還能提高其在靶組織中的有效性，從而充分發揮其治療潛力，這是一個重要優勢。

2、傳統毒素和新型毒素在申報IND中的機制研究實驗設計有什么區別？ 

毛卓博士：對于傳統毒素，如Dxd、DM-1等，其作用機制已經相對明確。因此，在申報過程中，我們通常只需完成與其機制相關的實驗，例如微管抑制實驗、DNA損傷實驗，以及細胞周期阻斷和細胞凋亡研究，這些數據即可充分支持申報。因為這些實驗內容已被眾多公司廣泛驗證，具有成熟的參考標準。

然而，對于新型payload，申報要求則更為嚴格，幾乎接近于新藥發現的標準。例如，需要對其靶點、作用機制和信號通路激活過程進行深入且詳盡的研究，確保其安全性和有效性得到充分驗證。

3、細胞毒實驗中是否經常能看到ADC活性高于毒素活性的案例？ 

毛卓博士：這個倒未必，首先，我們知道毒素在體外實驗中很容易進入細胞，因為它可以直接通過細胞膜自由擴散。然而，ADC進入細胞的過程則更為復雜。它首先需要通過內吞作用進入細胞，隨后其攜帶的毒素還需要依賴一個高效的Linker裂解機制來釋放。這就意味著，我們所選用的細胞系是否能夠有效裂解Linker，對于藥效的發揮至關重要。

因此，在相同的摩爾比下，單純毒素可能在體外實驗中表現出更強的效果。但我們觀察到，許多客戶的ADC藥物在活性上能夠超越毒素。這種現象可能由于某些毒素的細胞膜穿透性較差，而通過ADC的內吞機制進入細胞后，毒素能夠在細胞內有效聚集，從而達到更高的局部濃度，從而發揮更強的藥效。因此，不同情況都有可能出現，這也凸顯了ADC設計中連接子和毒素選擇的重要性。

4、ADC藥物體內藥效時間點怎么設置？

毛卓博士：ADC藥物體內藥效時間點的設置需要綜合考慮藥物的PK特性、PD指標以及臨床給藥方案等因素。通常時間點一般是4-8周。

如果您對于新藥研發臨床前研究過程中有一些困惑或者想要深入了解的專題內容，可以留下您的問題和建議，美迪西希望和您一起，探索新藥研發的奇妙世界。

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