ADC（Antibody-Drug-Conjugates）藥物是由抗體、細(xì)胞毒性藥物及偶聯(lián)物橋接而成的藥物。其中，抗體會(huì)特異性地識(shí)別并引導(dǎo)藥物到達(dá)病灶，而偶聯(lián)物一般可以在病灶部位PH環(huán)境下發(fā)生斷裂，從而釋放出具有治療作用的細(xì)胞毒素。細(xì)胞毒素主要靶向癌細(xì)胞的DNA和微管蛋白，阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖功能，從而誘發(fā)細(xì)胞凋亡。ADC藥物可提高腫瘤治療的選擇性，還能更好地應(yīng)對(duì)靶向單抗的耐藥性問(wèn)題，被認(rèn)為是未來(lái)十年單克隆抗體發(fā)展（特別是在腫瘤靶向治療領(lǐng)域）的重要方向之一。

    目前國(guó)內(nèi)外制藥企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)對(duì)ADC藥物研究熱情非常高，投入也比較大，美迪西也有幸參與了不少于4個(gè)ADC藥物的臨床前藥效學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)及安全性評(píng)價(jià)研究，其中3個(gè)ADC藥物研究資料已順利通過(guò)NMPA和FDA審評(píng)，另外1個(gè)將在2019年提交NMPA審評(píng)。因此，美迪西在ADC藥物臨床前藥效學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)及安全性評(píng)價(jià)研究領(lǐng)域已積累了豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和深厚的理論基礎(chǔ)。以下章節(jié)是美迪西基于自身研究實(shí)踐對(duì)ADC藥物研究現(xiàn)狀及面臨挑戰(zhàn)發(fā)表的一些見(jiàn)解。

    ADC技術(shù)的發(fā)展及現(xiàn)狀

    在21世紀(jì)第一個(gè)十年開(kāi)發(fā)的第一代ADC——Mylotarg技術(shù)商業(yè)化，應(yīng)用于臨床治療，并取得有限成功的同時(shí)，第二代ADC——Kadcyla技術(shù)孕育而生。相比于第一代ADC，第二代擁有更高的cytotoxic drug conjugation, 更少的naked抗體, 并且抗體和藥物之間的鏈接更加穩(wěn)定。目前，第三代ADC的開(kāi)發(fā)正在進(jìn)行中。

    ADC藥物從設(shè)計(jì)的理念上來(lái)說(shuō)，其實(shí)是為了改進(jìn)化療藥物。因?yàn)閭鹘y(tǒng)的化療藥物不具備識(shí)別腫瘤特異性，而抗體將細(xì)胞毒性藥物靶向遞送至癌細(xì)胞增加了到達(dá)腫瘤的藥物分子的百分比，從而降低化療藥最小有效劑量并增加最大耐受劑量。但第一代和第二代ADC藥物因?yàn)檫B接子和連接方式的原因，仍然具有脫靶毒性與不均一的抗體偶聯(lián)物，使得這些他們的治療窗口仍然很窄。如今，科學(xué)家們已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了多種的定點(diǎn)偶聯(lián)的方式、連接子、毒素分子，ADC藥物的治療窗口已經(jīng)得到了極大的改善。

    ADC作為發(fā)展最快的癌癥治療藥物之一，結(jié)合了抗體識(shí)別目標(biāo)的特異性以及偶聯(lián)藥物針對(duì)癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性，在癌癥治療等領(lǐng)域成果初現(xiàn)。近年來(lái)隨著ADC藥物的結(jié)構(gòu)改造、篩選方法不斷突破，ADC技術(shù)已經(jīng)逐漸步入大規(guī)模應(yīng)用階段，目前已有四個(gè)藥物獲得FDA批準(zhǔn)上市，有一款藥物處于新藥申請(qǐng)階段，近10款藥物處于臨床Ⅲ期，ADC在乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、實(shí)體瘤、尿路上皮癌、胃癌、血液癌等病癥的治療上有著顯著療效。

    藥物市場(chǎng)&經(jīng)濟(jì)效益分析

    由于大多數(shù)藥物開(kāi)發(fā)需要10多年的時(shí)間，因此很多專利藥上市的時(shí)候，20年專利保護(hù)期已經(jīng)過(guò)了一大半了，新藥在市場(chǎng)上真正壟斷的時(shí)間只有幾年。在這之后專利期一過(guò)，仿制藥就會(huì)大量進(jìn)入，極大地壓低藥價(jià)。ADC藥物由于技術(shù)難度高、結(jié)構(gòu)復(fù)雜等特點(diǎn)，即便過(guò)了專利保護(hù)期，仍然可以持續(xù)壟斷一段時(shí)間。

    就目前而言，ADC藥物市場(chǎng)前景廣闊。數(shù)據(jù)顯示，全球ADC市場(chǎng)正以25.5%的復(fù)合年增長(zhǎng)率（CAGR）增長(zhǎng)，亞州活躍ADC制藥研究公司已有超過(guò)100家，預(yù)計(jì)到2021年，ADC藥物的市場(chǎng)價(jià)值將高達(dá)400億美元。

    藥物面臨的挑戰(zhàn)

    作為抗體-小分子藥物偶聯(lián)劑，ADC藥物與單純直接使用抗體+化藥的聯(lián)用治療方法相比，可以顯著提高腫瘤患者的生存期。ADC藥物本身是很好的概念，但其技術(shù)轉(zhuǎn)化上仍期待更大突破。抗體作為導(dǎo)彈的靶向性和小分子作為毒性分子的彈頭，兩個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)已經(jīng)齊備，但抗體需要有效內(nèi)化、linker需要高效的釋放同時(shí)在胞外保持穩(wěn)定性，這其中仍有諸多難點(diǎn)，導(dǎo)致小分子進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)并起效的比例微乎其微，帶來(lái)很大有效性與安全性的潛在問(wèn)題。

    ADC的藥動(dòng)學(xué)研究則面臨更大的難度和挑戰(zhàn)，主要體現(xiàn)在吸收、分布、代謝、排泄（ADME）過(guò)程中。同時(shí)，其內(nèi)在機(jī)制的變化也使ADC的毒性特征具有獨(dú)特性。ADC藥物同時(shí)具備小分子細(xì)胞毒性藥物和大分子抗體藥物的特性，毒理學(xué)試驗(yàn)中需同時(shí)關(guān)注小分子藥物和大分子抗體的毒性。ADC藥物結(jié)構(gòu)和工藝較為復(fù)雜，其連接分子類型、連接部位、抗體與小分子結(jié)合造成的聚合、裂解等均為影響毒性的重要因素。ADC的靶向性來(lái)自其中抗體部分（antibody），毒性大部分來(lái)自小分子化藥毒物部分(payload)，抗體部分也可以帶有毒性（ADCC與CDC）。

    上海美迪西臨床前研究部門(mén)擁有符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的新藥安全性評(píng)價(jià)研究、同位素藥物代謝研究及腫瘤藥效研究三大研究平臺(tái)，可一站式完成ADC藥物臨床前藥效學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)及安全性評(píng)價(jià)研究，為客戶省卻選擇不同研究機(jī)構(gòu)分別完成藥效、藥代及安評(píng)的麻煩，減輕不同研究機(jī)構(gòu)間數(shù)據(jù)飄移和項(xiàng)目銜接不暢的擔(dān)憂。

    美迪西是一家藥物研發(fā)外包服務(wù)公司(CRO)，在上海建立了一家集化合物合成、化合物活性篩選、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、藥效學(xué)評(píng)價(jià)、藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)、毒理學(xué)評(píng)價(jià)、制劑研究和新藥注冊(cè)為一體的符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的綜合技術(shù)服務(wù)平臺(tái)，并得到了國(guó)際藥品管理部門(mén)的認(rèn)可。美迪西普亞的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)施獲得AAALAC（國(guó)際動(dòng)物評(píng)估與認(rèn)證協(xié)會(huì)）認(rèn)證和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局NMPA GLP證書(shū)，并已達(dá)到美國(guó)食品藥品管理局GLP標(biāo)準(zhǔn)。美迪西以高效、高性價(jià)比的一站式專業(yè)服務(wù)幫助客戶更快地達(dá)到目標(biāo)。