新年伊始，萬象更新。對于2024年創新藥領域的突破性藥物會花落誰家，全球的生物醫藥行業備受期待，各個藥企大顯神通，其中有可能突破NASH領域不再“無藥可治”局面的Resmetirom更是備受關注。

美國Madrigal Pharmaceuticals研發的新藥Resmetirom目前已獲得了美國FDA加速批準和優先審批的認定，其處方藥使用者付費法案(PDUFA)的日期定于2024年3月14日。如果順利通過審批，那么Resmetirom將成為FDA批準的第一個用于治療NASH的藥物。若這一突破性藥物的問世，無疑將為NASH患者帶來福音，同時也將為生物醫藥行業帶來全新的市場機遇。

Resmetirom是一種新型口服小分子甲狀腺激素受體-β(ΤRβ)激動劑，旨在治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。目前正在進行四項3期臨床試驗，并在不久前宣布了III期MAESTRO-NASH試驗的積極結果。

NASH患者基數龐大，我國肝病患者人數約有4億人，其中NASH患者約有5千萬人。作為一個全球范圍內廣泛存在的健康問題，目前，臨床上對NASH肝纖維化還未有獲批的療法。因此對于NASH患者，采取改善生活方式策略是非常重要的。盡管全球當前并未有確證的NASH致病理論，然而，針對NASH的新藥研究從未停歇，據醫藥魔方NextPharma數據庫，全球針對NASH開展的臨床試驗多集中在臨床I期和II期，分別有74例、73例，臨床III期的開展數量有15例。

全球范圍內，已經有幾個熱門靶點對應的創新藥物對NASH展現了極高的治療潛力，具備很強的成藥性。

核受體通路（FXR激動劑、THR-β拮抗劑、PPAR激動劑）

目前有多條進展較好的管線都歸屬在核受體通路，除了備受關注的Resmetirom，國內的NASH領軍企業歌禮制藥，在新年開始也公布了新的進展。2024年1月2日，歌禮制藥發布公告，公司旗下候選藥物甲狀腺激素受體β(THRβ)激動劑ASC41片用于治療經肝穿活檢證實的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的52周II期臨床試驗取得積極期中結果。

另外23年，我國多家企業在研的NASH藥物也都緊密布局，取得不少積極進展，拓臻生物開發的THR-β靶點管線TERN-501啟動了單藥以及與FXR激動劑TERN-101聯合用藥的II期臨床。正大天晴泛PPAR激動劑Lanifibranor啟動全球范圍內多中心III期臨床。東陽光制藥的HEC-96719和雅創醫藥的HPG-1860也都進入了II期臨床階段。

腸促胰島素（GLP-1類似物、DPP4抑制劑）

GLP-1類藥物是一種常用于治療2型糖尿病的藥物，臨床上在研的GLP-1類藥物用于治療NASH，例如Liraglutide、Exenatide等，這些藥物已經進行了一些臨床試驗，并顯示出一定的療效，包括改善肝臟炎癥、纖維化程度和肝脂肪含量等。

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其中諾和諾德的GLP-1司美格魯肽（Semaglutide）也被認為對于NASH的治療具有潛在的療效。目前，已在中國啟動治療NASHⅢ期國際多中心臨床研究，其Ⅱ期研究顯示，66.7%的NASH癥狀得到消除，只有5.8%的患者肝纖維化出現進展（安慰組為21.4%），但司美格魯肽的誘發膽囊炎的不良反應風險給了其他創新藥物挑戰機遇。

另外，在近期的肥胖和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）藥物研發峰會上， Sagimet Biosciences公布其NASH小鼠模型研究的結果。該研究顯示，其在研新型脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑TVB-3664與司美格魯肽（semaglutide）聯合使用比任一藥物單藥使用在改善大多數NASH生物標志上更為有效。盡管目前NASH新藥研究單藥有效還在不斷優化的路上，但是聯合用藥的可能性，也在逐步揭曉。

目前全球范圍內都沒有一款針對NASH的藥物獲批上市。然而，隨著全球NASH患者數量逐年增加，市場對NASH藥物的需求有增無減。在藥企紛紛加入該領域進行研發和布局時，美迪西也憑借自身的豐富的經驗和有效的動物模型，助力多家藥物研發企業進行激動劑的設計合成和生物學評價，PK研究、hERG研究和Ames試驗等。目前已有高脂飼喂誘導的金黃地鼠、大鼠模型，MCD飼料誘導的小鼠模型等。并且具有針對NAFLD纖維化階段的有效評價模型，與生物醫藥同行一起在NASH藥物賽道上攜手并進。

NASH藥物市場這片藍海的潛力毋庸置疑，2024年，會不會出現NASH藥物賽道“第一名”，我們可以拭目以待。

Chen, Y., Xu, Yn., Ye, Cy.et al. GLP-1 mimetics as a potential therapy for nonalcoholic steatohepatitis. Acta Pharmacol Sin 43, 1156–1166 (2022). https://doi.org/10.1038/s41401-021-00836-9

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