2024年12月19-20日，由迪易生命科學主辦的“第八屆先進療法創新峰會”在上海圓滿落幕。會議現場氣氛熱烈，70余位報告嘉賓，20余家合作伙伴，800+參會代表齊聚一堂，共同探索合作新模式，快速推進先進治療產品的研發與商業化進程。

在會議首日議程中，美迪西首席科學官彭雙清教授擔任論壇主持嘉賓，毒理研究部高級主任苑曉燕博士帶來了“基因修飾免疫細胞治療產品IND申報非臨床研究考慮要點”的精彩演講。深入探討了細胞與基因治療研發的指導原則，旨在為細胞與基治療的研發注入新的動力。詳細介紹了如下內容：

01.基因修飾細胞治療產品介紹

目前，隨著基因編輯和細胞治療等技術的快速發展，基因修飾細胞治療產品已成為醫藥研發領域的熱點，基因修飾的干細胞、免疫細胞以及其他類型細胞治療產品的相關臨床研究不斷增加。

基因修飾細胞治療產品是指經過基因修飾（如添加、刪除、調節、替換等）以改變其生物學特性、擬用于治療人類疾病的活細胞產品，如基因修飾的免疫細胞（如T細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞等），基因修飾的干細胞（如多能誘導干細胞、造血干細胞等）及其來源的細胞產品等。

基因修飾細胞治療產品是當前腫瘤免疫療法中最具潛力的研究方向之一，在血液腫瘤以及實體瘤治療方面具有廣闊的應用前景。目前較受關注的基因修飾細胞治療產品包括CAR-T、TCR-T等。

CAR-T 療法

CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）是指嵌合抗原受體T細胞免疫療法。CAR是一種人工構建的細胞表面受體，可使T細胞識別腫瘤細胞表面的特定抗原，表達CAR的T細胞可識別并結合腫瘤抗原，進而攻擊腫瘤細胞。這種表達CAR的T細胞即為CAR-T。CAR-T細胞直接與腫瘤細胞表面的特異性抗原相結合而被激活，通過釋放穿孔素、顆粒酶素B等直接殺傷腫瘤細胞，同時還通過釋放細胞因子募集人體內源性免疫細胞殺傷腫瘤細胞，從而達到治療腫瘤的目的，而且還可形成免疫記憶T細胞，從而獲得特異性的抗腫瘤長效機制。

CAR-T細胞對多種血液腫瘤顯示了非常好的臨床效果，對實體瘤治療也表現出了非常大的潛力。CAR-T細胞免疫治療技術的開創和成功應用為腫瘤的治療甚至治愈帶來了希望。為了提高CAR-T細胞免疫療法的特異性、安全性和通用性，使用基因編輯技術改造CAR-T細胞已變得至關重要。

TCR-T療法

TCR（T cell recepto，T細胞受體）是T細胞表面的特異性受體，可以識別由主要組織相容性復合體（MHC）所呈遞的抗原，TCR與MHC所呈遞多肽的特異性結合會引發一系列生化反應，并通過眾多的輔助受體、酶和轉錄因子激活T細胞，促進T細胞分裂與分化。

TCR-T療法是指通過篩選和鑒定能特異性結合靶抗原的 TCR 序列，利用基因編輯改造來自患者外周血的T細胞，然后將改造后的T細胞回輸至患者體內，使其能特異性識別并殺傷表達抗原的腫瘤細胞，從而達到治療腫瘤的目的。

02.基因修飾細胞治療產品相關指南

由于基因修飾細胞治療產品是涉及到基因修飾，且為活細胞產品，因此各監管機構都根據其特點頒布了相應的法規。

全球一致性：三大機構均強調遵循ICH 等國際指南，促進全球基因編輯免疫細胞治療產品開發標準的一致性和互認性，加速新藥上市進程。

03.基因修飾細胞治療產品非臨床研究的主要關注點有哪些？

非臨床研究是藥物研發的重要組成部分，可提供藥物的安全性與有效性信息。CAR-T和TCR-T細胞在體內會識別腫瘤抗原，結合腫瘤細胞發揮作用。

受試物

應代表臨床擬用樣品的質量和安全性；盡可能采用臨床擬用基因修飾細胞治療產品作為受試物。特殊情況可考慮采用替代產品。

受試物分析：委托方應提供受試物完整的質量分析數據報告，并應提供覆蓋所有給藥濃度以及模擬所有運輸過程、處理操作、直至動物給藥前過程的受試物穩定性（和使用穩定性）研究數據。受試物在到達研究機構后，如果在給藥前需要經過復蘇、重懸等處理操作，研究機構至少要對細胞形態、活細胞總數、細胞活率、顏色、除細胞之外的其它外源性異物等進行觀察或檢測。

動物種屬/模型選擇

CAR-T 藥物非臨床體內藥效學研究常用的模型有哪些

非臨床有效性與概念驗證

盡可能考慮進行體內概念驗證試驗。在設計體內概念驗證試驗時，建議采用疾病模型動物。對于預期在人體內會長期存續或長期發揮功能的基因修飾細胞，如果缺乏相關的動物模型，建議采用替代方法評估基因修飾細胞的潛在長期效應，如采用替代產品進行體內概念驗證試驗，在足夠的、可行的時間窗內評估基因修飾細胞的長期效應。

非臨床藥代動力學

采用相關動物模型開展藥代動力學試驗以闡明基因修飾細胞在體內的行為，試驗可以單獨開展，也可以整合到概念驗證試驗和/或毒理學試驗中。若基因修飾細胞表達的轉基因產物可分泌到細胞外，應闡明其在局部和/或全身的暴露特征及免疫原性。

非臨床安全性

由于不同基因修飾細胞治療產品的細胞的來源、類型、生物學特性、基因修飾方式、生物學功能、作用方式、生產工藝等各不相同，在制定非臨床安全性評價策略時，除參考指導原則對細胞治療產品的一般要求外，還應基于每個產品的特點，具體問題具體分析。

基因修飾細胞治療產品的非臨床安全性研究一般應當在經過藥物非臨床研究質量管理規范（GLP）認證的機構開展，并遵守藥物非臨床研究質量管理規范。對于某些采用特殊動物模型、藥理毒理整合性研究、特殊指標檢測等非常規試驗內容，可以考慮在非 GLP 條件下進行，但應保證數據的質量和完整性。

04.總結

隨著基因修飾技術的迅速發展，基因修飾細胞治療產品已成為醫藥領域的研究熱點。目前，全球已經有多款CAR-T/TCR-T細胞治療產品獲批上市。同時，我國在研細胞治療產品數量不斷增加，彰顯了我國在癌癥治療領域的飛速進步，也預示著癌癥治療新時代的到來。

非臨床研究是藥物開發的重要環節之一。非臨床研究的目的在于確定藥品的有效性和安全性，因基因修飾細胞治療產品的自身特性，其關鍵挑戰在于如何開展非臨床研究。在非臨床評價中具有與傳統小分子藥物較大的不同及特殊的風險考慮。因此，應充分開展非臨床研究，收集用于風險獲益評估的信息，以確立擬開發產品在目標患者人群中預期具有合理的、可接受的獲益風險比，同時為臨床試驗的設計和風險控制策略的制定提供依據。在進行獲益風險評估時，還應重點關注由非臨床向臨床過渡時非臨床研究的局限性和風險預測的不確定性。

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