在免疫治療領(lǐng)域，CD73這一免疫調(diào)節(jié)分子近年來備受關(guān)注。作為腫瘤微環(huán)境中的重要組成部分，CD73在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、抑制免疫細胞活性以及促進腫瘤生長和血管生成等方面發(fā)揮著重要作用。針對CD73的靶向治療成為了研究人員追逐的目標，近日，上海華奧泰生物藥業(yè)股份有限公司（以下簡稱 “華奧泰”）的ADC項目HB0052獲得 FDA批準進入臨床。

華奧泰長期專注于腫瘤、自身免疫疾病和眼底病變等領(lǐng)域生物新藥的研發(fā)和生產(chǎn)，公司產(chǎn)品管線豐富，目前在研項目超過20個，其中多個已進入臨床研究階段，正在美國、新西蘭和中國開展臨床試驗。華奧泰在CD73領(lǐng)域有哪些競爭力？未來的管線部署有哪些新的亮點？

帶著這些問題，上海美迪西生物醫(yī)藥股份有限公司（以下簡稱“美迪西”）有幸采訪到華奧泰首席科學(xué)家占一帆博士。占一帆博士曾在澳大利亞沃爾特和伊麗莎霍爾醫(yī)學(xué)研究所任職，長期從事細胞免疫領(lǐng)域的研究，在免疫細胞活化、分化、生存，細胞相互作用，細胞因子和抗體的產(chǎn)生等方面積累了豐富的成果。目前在華奧泰負責(zé)推動生物大分子新靶點選擇、新抗體設(shè)計以及抗體藥物技術(shù)平臺的建設(shè)工作。一起聽他分享華奧泰生物在CD73領(lǐng)域的研究歷程和未來展望。

Q1美迪西：首先祝賀HB0052獲得FDA批準進入臨床，HB0052作為First-in-Class創(chuàng)新型免疫抑制靶點的ADC，對于華奧泰生物而言，有什么突破性的意義？

占一帆博士：HB0052對于華奧泰來說具有重要意義。這是華奧泰首款A(yù)DC項目，標志著公司已經(jīng)成功建立了抗體偶聯(lián)藥物研發(fā)平臺，并打通了從早期研發(fā)到IND申報的完整路徑。這為公司后續(xù)更多ADC項目的開發(fā)奠定了堅實基礎(chǔ)。目前，華奧泰正在積極布局雙特異性抗體的ADC以及雙Payload的ADC領(lǐng)域，希望能夠在ADC領(lǐng)域取得更多突破。
此外，HB0052具有成為新一代腫瘤治療藥物的巨大潛力。作為靶向CD73抗原的第三代抗體偶聯(lián)藥物 (ADC)，它能夠同時發(fā)揮抗體介導(dǎo)的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能和毒性小分子對腫瘤細胞的殺傷功能，具有協(xié)同抗腫瘤作用。臨床前動物模型研究表明，HB0052具有優(yōu)異的抗腫瘤效果，長半衰期和令人滿意的藥代動力學(xué)特性。毒理研究也顯示HB0052安全性和耐受性良好。因此，華奧泰非常高興HB0052能夠獲得FDA批準進入臨床試驗。接下來，華奧泰將在CDE申請IND，這個過程中也感謝美迪西在項目中給予的幫助。

Q2美迪西：CD73是一個新興的腫瘤免疫靶點，華奧泰生物獨辟蹊徑地突破CD73的藍海，一條管線是全球首款CD73靶向復(fù)方制劑HB0045；另一條管線是CD73靶向的ADC藥物 HB0052。您認為，華奧泰生物在研的CD73管線未來有沒有可能彎道超車？

占一帆博士：針對CD73華奧泰做了多樣化的布局和考慮。CD73作為潛在的免疫治療靶點，吸引了全球多家公司投入研發(fā)。雖然像阿斯利康等公司的進展比我們更快，但至今還沒有一款以CD73為靶點的藥物獲得上市批準，這是我們面臨的時間挑戰(zhàn)和機會。

由于CD73在許多腫瘤細胞中高表達。雖然它還不是一個成熟的靶點，但我們認為它具備成為ADC靶點的潛力。因此，我們啟動了HB0052項目，期望它能保持CD73的免疫調(diào)節(jié)作用，并能靶向高表達的腫瘤，實現(xiàn)雙重抑制腫瘤的效果。
另外考慮到CD73的特殊性，存在可溶性和膜性兩種形式。大部分單抗抗體都存在一些缺陷。為克服這些問題，我們研發(fā)的雞尾酒復(fù)方抗體HB0045采用了雙表位靶向技術(shù)，在一定程度上避免了其他項目的缺點。我們的試驗結(jié)果表明，HB0045具有出色的酶活抑制和免疫恢復(fù)作用，相較于其他對照抗體，具備更好的抑瘤效果。

與PD-1等“神藥”不同，我們認為CD73類抗體可能不會達到同樣的突破。因此，對我們來說，尋找受益人群至關(guān)重要，這也是實現(xiàn)CD73靶向抗體價值的一個關(guān)鍵方向。近年來我們在生物標志物方面進行了布局，以指導(dǎo)合適的適應(yīng)癥和病人篩選，并通過患者分層進行藥效評估。總之，我相信我們的兩款CD73產(chǎn)品可能具備一些優(yōu)勢，希望能夠有機會實現(xiàn)超越競爭的發(fā)展。

Q3美迪西：要實現(xiàn)華奧泰生物腫瘤和自身免疫領(lǐng)域產(chǎn)品的全部潛力，還有哪些關(guān)鍵挑戰(zhàn)？

占一帆博士：我認為挑戰(zhàn)主要存在于兩個方面。我們的朱向陽總一直致力于打造具有差異化優(yōu)勢的產(chǎn)品，因為僅有差異還不足以讓我們脫穎而出。在這方面，我們付出了大量努力。就像我們針對CD73的項目一樣，我們必須確保其在真正的數(shù)據(jù)上擁有優(yōu)勢，超越同類在研項目。

此外，我們在自免領(lǐng)域也取得了突破，我們是國內(nèi)首家推出IL-36R單抗抗體治療罕見病的公司。雖然臨床實驗結(jié)果非常亮眼，但對于華奧泰來說，如何將其商業(yè)化、擴大適應(yīng)癥等仍然是巨大的挑戰(zhàn)。我們正在通過嘗試雙靶點等方法，發(fā)掘其潛能。
作為一家尚未上市的公司，我們需要向外界證明我們產(chǎn)品的價值。我們知道，新藥研發(fā)周期長，成功率低，成本高，單靠我們自身的資源和力量依然有很大限制。因此，我們選擇通過擴大BD融資等投入，尋找更多與外界的合作機會，例如通過對外授權(quán)共同開發(fā)等方式，發(fā)掘華奧泰生物藥在腫瘤或自身免疫領(lǐng)域的全部潛力。正如俗話所說，酒香不怕巷子深。我們相信，通過與合作伙伴們的努力，我們一定能為公眾健康事業(yè)帶來更多的貢獻。

Q4美迪西：華奧泰生物多個產(chǎn)品線步入到臨床中后期，目前手握BIC、FIC潛力藥物，那么未來幾年，預(yù)期華奧泰生物在研發(fā)管線方面有望迎來哪些里程碑進展？

占一帆博士：在未來幾年，我對華奧泰的發(fā)展充滿信心。首先，我們即將迎來國內(nèi)首個治療泛發(fā)性膿皰型銀屑病（GPP）的抗IL-36R單抗HB0034關(guān)鍵臨床試驗，預(yù)計將于2025年提交BLA申請，有望成為我們申報的首個創(chuàng)新藥。此外，我們最近在頂級期刊上發(fā)布了抗IL-17單抗HB0017的臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)出色，我們相信它具備BEST IN CLASS的潛力，半衰期長，藥效優(yōu)越，預(yù)計將于2024年Q1進入關(guān)鍵III期臨床研究。在腫瘤領(lǐng)域，我們寄予厚望于PD-1/VEGF雙特異性抗體，盡管有許多競爭對手領(lǐng)先一步，但我們希望能夠加快步伐，通過聯(lián)合用藥等方式，在未來幾年進入關(guān)鍵開發(fā)階段。此外，ADC藥物也將進入關(guān)鍵開發(fā)階段。

我加入華奧泰已經(jīng)有大約三年時間，我們致力于布局尚未滿足需求的領(lǐng)域，比如纖維化慢性炎癥疾病類新型候選藥，目前已經(jīng)取得了令人矚目的臨床前成果。我們期待未來幾年這些項目能夠進入臨床試驗階段，因為目前華奧泰的產(chǎn)品線非常豐富。雖然面臨挑戰(zhàn)，但我們對前景充滿信心。

Q5美迪西：目前您在華奧泰生物負責(zé)大分子新藥新靶點選擇， 能否分享一下您目前比較關(guān)注的新靶點的領(lǐng)域？或繼PD-1/L1抑制劑之后，您認為，腫瘤免疫療法領(lǐng)域的下一個突破有可能會出現(xiàn)在哪里？

占一帆博士：面臨著對大分子新藥的挑戰(zhàn)，我們常常都是想盲人摸象一樣，沒有成功之前，我也只能從我熟悉的領(lǐng)域談起。在大分子藥物的靶點上不僅局限于腫瘤領(lǐng)域，也積極進行了非腫瘤領(lǐng)域的多項嘗試，例如針對纖維化或慢性炎癥等疾病的研究。實際上，人類45%的死亡與纖維化相關(guān)的疾病有關(guān)。然而，目前在這類疾病中，真正有效的分子藥物還相對較少，只有個別小分子藥物可供選擇。因此，我們已經(jīng)開始著手布局在這個領(lǐng)域。

我的理念認為：類似IL-17等靶點都具備著“單藥神藥”的潛力。然而，在面對一些復(fù)雜性疾病時，可能不僅僅需要單一靶點的作用，而是需要同時針對多個靶點。當然，在腫瘤領(lǐng)域中，我們也密切關(guān)注著PD-1之后的發(fā)展，目前的熱點又轉(zhuǎn)向ADC。然而，ADC也面臨著一個挑戰(zhàn)，即我們不能只關(guān)注已經(jīng)飽和的研發(fā)靶點，而需要尋找一些新的靶點。當然，新的靶點相對來說更具挑戰(zhàn)性，例如腫瘤特異性抗原。雖然有很多人在這個方向上進行研究，但如何真正實現(xiàn)對腫瘤特異性抗原的靶向治療仍然是一個待解決的問題。因此我們也致力于改善ADC藥物的耐藥性問題，包括原發(fā)性耐藥和后期產(chǎn)生的耐藥。我們對于解決這些問題有一些創(chuàng)新的想法和新的平臺技術(shù)，例如偶聯(lián)技術(shù)和小分子的多樣性等，這也可能為我們提供一種新的研究角度。

目前，受益于PD-1為主的免疫治療的人群僅占總體的百分之二，三十。事實上，很多腫瘤對所有的免疫治療方法并不敏感。個人研究背景使我更加專注于如何改善腫瘤微環(huán)境。目前有很多人也在這個領(lǐng)域進行布局。我們更注重如何改善腫瘤微環(huán)境，包括抑制腫瘤相關(guān)的免疫抑制細胞和突破纖維化腫瘤的壁壘。為什么胰腺癌等這么難治？因為它就像一個被纖維化包裹的腫瘤，免疫治療的單藥無法滲透進去。因此，我認為改善腫瘤微環(huán)境應(yīng)該是一個值得努力的方向。盡管在這些努力方面仍處于早期階段，但我對這些進展未來持樂觀態(tài)度。

Q6美迪西：在您的研究中，對于GM-CSF調(diào)節(jié)樹突狀細胞和巨噬細胞發(fā)育和功能這一塊有長期的研究，并也有發(fā)表相關(guān)成果的論文，您認為利用GM-CSF調(diào)節(jié)樹突狀細胞和巨噬細胞的發(fā)育和功能，有望在治療免疫相關(guān)疾病方面取得哪些進展？

占一帆博士：我在澳大利亞研究了30多年，專注于探索免疫細胞在生理和病理中的作用，尤其是巨噬細胞。細胞因子是控制免疫細胞生長和功能的關(guān)鍵。其中，GM-CSF由一位已故的杰出科學(xué)家和他的團隊在澳大利亞發(fā)現(xiàn)的細胞因子。

起初，我對細胞因子在細菌感染過程中造血作用感到非常著迷。但隨著研究的深入，我逐漸發(fā)現(xiàn)，細胞因子不僅控制免疫細胞的生成，還對其功能產(chǎn)生深刻影響。因此，我花費了大量時間研究細胞因子如何促進巨噬細胞和樹突狀細胞的功能。
隨著研究的不斷深入，我們發(fā)現(xiàn)細胞因子的作用有時會產(chǎn)生相反的效果，甚至?xí)掷m(xù)抑制免疫細胞。因此，在某些試驗階段，通過抑制GM-CSF，我們可以有效減少腫瘤的轉(zhuǎn)移。然而，這種雙刃劍的形式也使得我們尋找各種疾病中信號傳導(dǎo)的平衡點變得更加困難，需要不斷探索如何通過調(diào)節(jié)細胞因子的作用來實現(xiàn)更好的治療效果。

Q7美迪西：您在國際頂級期刊發(fā)表100余篇的學(xué)術(shù)論文，從學(xué)術(shù)轉(zhuǎn)向公司研發(fā)負責(zé)人的角色，您如何看待學(xué)術(shù)和職業(yè)領(lǐng)導(dǎo)角色之間的關(guān)系?

占一帆博士：這也是我常常反思的問題。我相信我過去30多年的科學(xué)基礎(chǔ)研究為我目前的新角色做了充分的準備。特別是在中國生物醫(yī)藥行業(yè)逐漸從仿制藥走向自主創(chuàng)新的大環(huán)境下，我的免疫細胞科研背景正好符合這個時代的需求，并與華奧泰公司的定位相契合，使我能夠擁有這樣一個新的角色。然而，我仍然不認為自己是一個成熟的企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)者，因為我在海外的時間較長，還在適應(yīng)當前職場變化的過程中。

幸運的是，我們備受贊譽的首席執(zhí)行官朱向陽博士擁有豐富的大分子藥物研發(fā)經(jīng)驗，他可以引領(lǐng)我們的團隊面對并克服各種挑戰(zhàn)。當我們面臨創(chuàng)新時代，我們將與團隊一起踏上未曾涉足的道路，一同探索未知的世界。我對能夠完成這一使命充滿信心。

關(guān)于華奧泰

華奧泰生物是一家以自主開發(fā)為主、著眼于全球的生物新藥研發(fā)企業(yè)。專注于腫瘤、自身免疫疾病和眼底病變等領(lǐng)域生物新藥的研發(fā)，目前已有11個項目在臨床階段：包括即將進入關(guān)鍵II期，國內(nèi)首家本土自研針對膿皰型銀屑病（罕見病）的IL-36R單抗；已在臨床II期，在子宮內(nèi)膜癌和腎癌中已觀測到積極信號的PD-L1/VEGF雙抗；首個具有雙重殺傷作用并針對難治性腫瘤的CD73-ADC等核心項目。

華奧泰目前正在積極尋找國內(nèi)外合作伙伴，共同推進，合作開發(fā)，期待為全球市場提供高質(zhì)量、高水平的生物藥，滿足廣大患者對可及性高、可負擔(dān)性強生物藥的需求，實踐創(chuàng)新改變世界的愿景！

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