免疫治療，尤其是癌癥免疫治療，在最近一段時期內(nèi)可以說是突飛猛進。幾乎沒有一個星期我們聽不到任何最新發(fā)展的信息，這在新藥研發(fā)的歷史上也是罕見的。

在過去的這個星期中，來自《自然-醫(yī)學》的一道報道讓大家了解了一種不同的細胞免疫技術(shù)：基因修改的T細胞受體（GeneModified TCR）。提到和T細胞受體有關(guān)的技術(shù)，大家可能更熟悉另一種技術(shù)：CAR-T（Chimeric Antibody Receptor Engineered T Cell）。但是事實上，基因修改的T細胞受體技術(shù)的研發(fā)也已經(jīng)有相當長的歷史。

這兩種技術(shù)的一個共同點在于通過基因改造的手段提高T細胞受體對特異性癌癥細胞抗原的識別能力和進攻能力。因此也都統(tǒng)稱為“T細胞受體重新定向”技術(shù)（Tcell receptor redirection）。但兩者所使用的方法是不同的。

T細胞和T細胞受體

T細胞是我們肌體細胞免疫機制中非常重要的一類細胞。這類細胞之所以被稱為T細胞是因為它們成熟和分化的過程是在胸腺（Thymus）里完成的。T細胞有一點像我們身體的“紀委巡視組”。它們在肌體內(nèi)巡邏時，不斷地和各種細胞進行“親密”接觸，以檢查細胞內(nèi)部是否正常。而這種接觸和檢查工作主要是通過一種稱之為“T細胞受體”來進行的。細胞方面和“T細胞受體”交接的是一類被稱為“MHC”（或者在人類被稱為HLA）的表面蛋白。這類蛋白的功能就是把細胞內(nèi)部蛋白分解后的片段呈現(xiàn)給T細胞。供T細胞檢查。如果T-細胞發(fā)現(xiàn)其中有變異的蛋白片段，就可能對細胞發(fā)起進攻，摧毀變異的細胞。這也就是我們免疫系統(tǒng)如何能夠長期保持我們無癌生活的主要原因。

但癌癥還是會經(jīng)常會發(fā)生。這里的原因固然很多，也很復(fù)雜。但總體來講，癌癥發(fā)生說明我們的T細胞已經(jīng)失去了識別癌細胞以及摧毀癌細胞的能力。而提高T細胞的識別能力的關(guān)鍵就在于改進“T細胞受體”。從這個角度去思考，就產(chǎn)生了我們剛剛提到的這兩種細胞免疫治療技術(shù)：CAR-T和基因修改的T細胞受體。

CAR-T與TCR-T的區(qū)別

我們可以打一個簡單的比喻。CAR-T是一種“換頭”技術(shù)。它把TCR的“頭”直接換成一個特異性的抗體。這樣就可以讓T細胞就在抗體的指引下直接進攻癌細胞。和CART這種大手筆的改動相比，基因修改的T細胞受體可以說只是簡單地“理了理發(fā)”。

用來“理發(fā)”的T-細胞并非任何T細胞。這類T細胞通常會“侵入”癌組織。這說明他們對癌細胞有一定的識別能力。事實上，我們可以在這類T細胞中發(fā)現(xiàn)對癌細胞相關(guān)抗原（TumorAssociated Antigen, TAA）具有特異性識別能力的T細胞。這類抗原包括CEA，Her-2，CD19，gp100, MART-1, MAGA-A3, NY-ESO-1, 等等。這些TAA在不同的癌癥中都有相對特殊性的表達。因而也成為免疫系統(tǒng)的攻擊對象。盡管如此，這些天然（或者通過其他手段制造的）的“抗癌”T細胞的識別能力常常比較弱，因此不能形成對癌細胞的有利攻擊。在這種情況下，可以通過部分基因修改的方法來提高這些TCR對相應(yīng)TAA的“親和力”和戰(zhàn)斗力?！盎蛐薷牡腡CR”技術(shù)也因此被稱為“親和力增強的TCR”技術(shù)（Affinity-EnhancedTCR）。

這次《自然-醫(yī)學》雜志報道的就是由美國馬里蘭大學醫(yī)學院，濱州大學醫(yī)學院和目前免疫治療的“當紅炸子雞”之一：Adaptimmune公司聯(lián)合研發(fā)的一款“基因修改的TCR”。在修改了幾個關(guān)鍵氨基酸以后，這些基因修改的TCR大大提高了和一種常見的癌癥TAA，NY-ESO-1，的親和力。從而可以用來進攻有NY-ESO-1過量表達的癌癥，比如多發(fā)性骨髓瘤（Multiple Myeloma）。 在這次臨床試驗中，80%的多發(fā)性骨髓瘤患者有了很好的臨床應(yīng)答。其中70%的患者達到完全或接近完全應(yīng)答。平均無進展生存期達到了19個月。這樣的結(jié)果可以說是非常驚人振奮的。

多發(fā)性骨髓瘤在中國的發(fā)病率為十萬分子一到二。考慮到中國快速進入老年化社會，而同時癌癥發(fā)病有向低年齡發(fā)展的趨勢，這些癌癥對國民的健康關(guān)系重大?，F(xiàn)在新型的免疫治療再一次給了我們戰(zhàn)勝癌癥的信心。