打針或者吃藥就能減肥？一般我們說到減肥，想到的一定是傳統(tǒng)方法“管住嘴，邁開腿”，但通過節(jié)食和運(yùn)動(dòng)的方法需要長期的過程才能看到效果，對人的毅力也有很大的考驗(yàn)。以GLP-1為靶點(diǎn)的減肥藥的上市不僅刷新了人們的認(rèn)知，也在全球減肥市場上掀起軒然大波。

既能降糖又能減肥，另外還有諸多潛在大適應(yīng)癥的探索空間，GLP-1絕對是當(dāng)今新藥開發(fā)的最熱領(lǐng)域之一。從作用原理上來看，GLP-1受體屬于B1類G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor, GPCR，參與調(diào)節(jié)體內(nèi)的血糖水平）。這些藥物模仿腸道中產(chǎn)生的GLP-1激素，向大腦發(fā)出已經(jīng)“吃飽”的信號，抑制中樞系統(tǒng)的食欲和延緩胃排空，讓人不容易感到餓。同時(shí)由于這款藥物能鼓動(dòng)胰臟生產(chǎn)更多的胰島素，降糖效果強(qiáng)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，對于二型糖尿病患者控制血糖也有裨益。

目前，已經(jīng)有多款GLP-1類似物獲批上市，據(jù)藥智數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球GLP-1靶點(diǎn)在研管線有184項(xiàng)，涉及企業(yè)133家，涵蓋93個(gè)適應(yīng)癥。不過大多數(shù)都是注射劑，司美格魯肽為諾和諾德研發(fā)的產(chǎn)品，在2022年銷售額達(dá)109億美元，2023年一季度銷售額為43億美元左右，稱其為“預(yù)備藥王”也不為過。同時(shí)，口服司美格魯肽作為全球第一款口服多肽類藥物，兼具治療2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）以及減肥的效果，也受到了無數(shù)人的追捧。

對于想要減肥的人群來說，口服藥物無疑是一個(gè)更方便、更可接受的選擇；而且潛在用戶群體可能會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大。

近期，諾和諾德在官網(wǎng)公布了司美格魯肽50mg口服片劑的減重IIIa期OASIS 1研究數(shù)據(jù)。與諾和諾德的司美格魯肽注射劑（Ozempic）相比，小分子口服新藥擁有起效更快和使用便捷的發(fā)展?jié)摿1]。

但從含量和頻率來看，GLP-1藥物的口服生物利用率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于注射劑。作為多肽類口服藥，有效成分在胃酸環(huán)境中容易被破壞失活，因此有包衣制劑方向上的改進(jìn)研究。想辦法延長藥物的半衰期，將吸引更多的患者和潛在人群的注意力。

GLP-1受體激動(dòng)劑藥物最常見的不良事件是胃腸道反應(yīng)，包括腹瀉、惡心和嘔吐。且因?yàn)槭强诜緩街苯咏佑|胃腸道的原因，口服GLP-1受體激動(dòng)劑藥物的副作用強(qiáng)于注射劑，并且胃腸道不良事件在劑量升級期間最為突出。對此，糖尿病日報(bào)發(fā)表的文章建議GLP-1藥物進(jìn)行更多樣化的劑量研究以找到最佳劑量范圍和給藥頻率，或者讓服藥者根據(jù)自身情況制定劑量[3]。

BETP活化受體的設(shè)想及驗(yàn)證[4]

同時(shí)，篩選出高活性的前體化合物也是一個(gè)研究方向。然而在新藥研發(fā)的過程中，性能優(yōu)良的苗頭化合物的“一票難求”。小分子藥物在發(fā)現(xiàn)過程中的苗頭化合物完全依賴于已有的化合物，它們有很多局限性，從中找到理想的苗頭分子需要耗費(fèi)大量的時(shí)間和金錢。這對醫(yī)藥研發(fā)公司的整個(gè)篩選和評價(jià)體系要求很高。根據(jù)輝瑞在JMC披露的小分子口服GLP-1受體激動(dòng)劑Danuglipron開發(fā)過程，他們通過添加BETP，來降低GLP-1 R向活性構(gòu)象轉(zhuǎn)變所需的活化能，高通量篩選280W個(gè)分子，篩出了hit分子cmpd 2，>10 μM，然后經(jīng)過MedChem不懈地優(yōu)化，得到臨床分子PF-06882961，亦即Danuglipron，1.1 nM[3]，其分子量比司美格魯肽及其他多肽降糖藥都要小。

縱觀降糖藥的市場，與諾和諾德在降糖減肥藥市場角逐已久的，是擁有全球首款上市GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽的禮來。不同于諾和諾德司美格魯肽布局的是GLP-1單靶點(diǎn)，禮來率先把目光放在了GLP-1R/GIPR雙重激動(dòng)劑上，其Mounjaro（Tirzepatide）注射液早在4月就公布了最新3期臨床研究結(jié)果，受試者平均減輕15.7%[5]。

更有意思的是，也許禮來想讓自己“來得正是時(shí)候”，在諾和諾德公布研究數(shù)據(jù)的當(dāng)日，禮來在clinicaltrials.gov網(wǎng)站上登記了Orforglipron的臨床試驗(yàn)，啟動(dòng)了口服GLP-1R激動(dòng)劑首個(gè)減肥III期臨床[6]。并于6月28日在中國獲批Orforglipron的3期臨床，GLP-1紅海市場初見端倪。當(dāng)今國內(nèi)藥企同樣不甘示弱，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，國內(nèi)已有海正藥業(yè)、華東醫(yī)藥、上海仁會(huì)生物、質(zhì)肽生物、麗珠集團(tuán)等超過10家公司展開布局。據(jù)預(yù)測，2021年國內(nèi)GLP-1市場規(guī)模達(dá)到24.6億元人民幣，預(yù)計(jì)到2024年GLP-1市場將增長到132.2億元，年均復(fù)合增長率67.7%。

7月4日，國內(nèi)終于迎來首款用于減肥的GLP-1受體激動(dòng)劑上市，華東醫(yī)藥全資子公司杭州中美華東申報(bào)的利拉魯肽注射液（商品名：利魯平）肥胖或超重適應(yīng)證的上市許可申請獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)。GLP-1口服藥物方面，中美華東的HDM1002片也于5月完成中美雙報(bào)獲批。其中美迪西幫助中美華東的HDM1002片完成了制劑工藝和安評的研究試驗(yàn)。
6月12日專注于使用人工智能驅(qū)動(dòng)新藥研發(fā)的德睿智藥宣布，其GLP-1RA小分子口服藥物MDR-001的I期臨床試驗(yàn)成功完成首例受試者給藥。作為德睿智藥的合作伙伴，美迪西為MDR-001提供了原料藥工藝開發(fā)和制劑研發(fā)服務(wù)。在確保研發(fā)質(zhì)量的基礎(chǔ)上，美迪西通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)方案設(shè)計(jì)、專業(yè)化的研發(fā)技術(shù)、標(biāo)準(zhǔn)化的項(xiàng)目管理、規(guī)范化的試驗(yàn)操作、高效的多方溝通，加速了研發(fā)進(jìn)程，對這一重量級GLP-1R激動(dòng)劑獲批臨床做出了自己的貢獻(xiàn)。

美迪西依托十九年積累形成的技術(shù)優(yōu)勢和研發(fā)平臺(tái)優(yōu)勢，圍繞GLP-1新藥研發(fā)需求不斷拓展產(chǎn)業(yè)鏈上下游領(lǐng)域，配備有分子克隆室及基于蛋白質(zhì)晶體學(xué)的藥物發(fā)現(xiàn)與篩選平臺(tái)和GMP或非GMP制劑車間，建立了肥胖及糖尿病大/小鼠模型，形成全方位一體化的臨床前CRO服務(wù)模式，截至2023年5月底，美迪西已成功助力7個(gè)GLP-1藥物獲批臨床，其中3個(gè)GLP-1藥物NMPA/FDA同時(shí)獲批，1個(gè)GLP-1藥物獲得美國FDA、中國NMPA、澳洲TGA三國批準(zhǔn)，另外有多個(gè)GLP-1項(xiàng)目在研[7]，在相關(guān)領(lǐng)域積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。

參考文獻(xiàn)：
[1]https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=166110
[2] https://www.everydayhealth.com/diabetes/could-this-pill-be-the-next-ozempic/
[3] https://www.diabetesdaily.com/blog/ozempic-users-are-creating-custom-doses-with-or-without-doctors-approval-711475/
[4] A Small-Molecule Oral Agonist of the Human Glucagon-like Peptide-1 Receptor, J Med Chem, 2022
[5] https://www.lilly.com/news/media/media-kits/mounjaro
[6] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05869903?term=Orforglipron&draw=2&rank=2
[7] http://www.zd69.cn/news/glp1.shtml