2021年11月30日和12月1日，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）連發基因療法3大指導原則：
?1. 基因治療產品非臨床研究與評價技術指導原則（試行）
?2. 基因修飾細胞治療產品非臨床研究技術指導原則（試行）
?3. 基因治療產品長期隨訪臨床研究技術指導原則（試行）
圖片來源：國家藥品監督管理局藥品審評中心
圖片來源：國家藥品監督管理局藥品審評中心
隨著基因轉導和修飾技術、遞送載體系統、細胞培養技術等領域在基礎研究和技術開發上的快速發展，基因治療取得了突破進展，為難治性疾病(尤其是罕見遺傳性疾病)提供了全新的治療理念和思路。自基因治療技術出現以來，安全性始終是基因治療研發最為關注的問題之一，關系到整個領域技術研發和產業應用的有序發展。基因治療產品應開展系統的非臨床研究，評估安全性風險，驗證有效性機制，以支持開展相應臨床試驗及上市。基因治療產品種類多樣，作用機制和起效方式有別于小分子和大分子藥物，非臨床試驗設計、實施以及研究設計中試驗類型、時間安排和靈活性，可能與其它藥物的非臨床研究不同。
在過去的幾十年時間里，科學界一直在嘗試使用病毒修改人類DNA，以求獲得治愈癌癥、罕見遺傳病等疾病的可能。因為病毒能夠將自身的遺傳物質引入到宿主細胞內，并利用宿主的“細胞工廠”持續表達。于是基因治療迎來了從概念走向現實的關鍵性突破。但這項工作極具挑戰性，有進展，但遲遲沒有出現安全有效的基因療法。
基因治療
基因治療的概念最初出現在1960 年代和1970 年代初期。隨著重組DNA 技術的出現，克隆基因變得可用，并被用來證明外源基因確實可以在體外糾正哺乳動物細胞中的遺傳缺陷和疾病表型。高效的逆轉錄病毒載體和其他基因轉移方法已允許在體外和體內進行有效表型校正，且取得了令人信服的結果，如今，基因治療已成為一種廣泛接受的治療方法，并證明對患者進行臨床應用研究的合理性。
狹義的基因治療是指將一個正確的基因片段直接導入患者的體內，實現在體的基因增加、修改來治療疾病。但苦于無法將基因片段或者基因編輯工具在體內有效傳遞，早年的基因治療發展一直較緩慢。
廣義的基因治療指通過糾正或補償異常基因缺陷以達到治療疾病的一種治療方法。基因作為遺傳物質的基本單位，具有控制遺傳性狀表達和活性調節的作用。當人類的基因出現異常時往往會出現一些病狀。基因治療可以通過基因轉移或基因調控等方法，將帶有治療性的基因導入患者體內，使其正常表達，從而得到治療的效果。
基因治療發展歷程
基因治療概念的形成有著非常悠久的歷史，隨著DNA雙螺旋結構發表后，20世紀七八十年代，限制性內切酶、DNA連接酶和逆轉錄酶等相繼被發現，基因重組工程技術得到發展，病毒載體出現，基因治療的技術體系初步具備。
1972年，美國著名生物學家Theodore Friedmann等人在《Science》上發表了具有劃時代意義的前瞻性評論《基因治療能否用于人類遺傳病？》，提出了基因治療是否可以用于人類疾病治療的設問。對于這種全新的治療方法，當時社會的態度更多是質疑。直到1989年，FDA才批準將載體導入作為 “基因標記”的臨床試驗。1990年才正式批準進入臨床試驗。歷史上首例基因療法的臨床試驗是由William French Anderson醫生領銜的針對重癥聯合免疫缺陷病（SCID）的基因治療。他們首先從4歲女孩Ashanti DeSilva體內抽取白細胞，然后在體外利用逆轉錄病毒載體將能夠正確編碼腺苷脫氨酶的ADA基因插入到Ashanti DeSilva的白細胞基因組中，最后將這些基因工程改造后的白細胞重新輸回Ashanti DeSilva體內，這一案例在基因治療發展史上無疑是一個極其重要的里程碑。
然而，到20世紀90年代末，發生了一系列基因治療引發的不良案例，甚至死亡，導致基因治療進入寒冬，人們開始對基因治療進行冷靜的思考。
2003年10月16日， Gendicine成功地取得了國家食品藥品監督管理局頒發的新藥證書、生產批文和藥品GMP證書。Gendicine是重組人p53腺病毒注射液，被批準用于治療頭頸部鱗狀細胞癌患者。2012年，荷蘭UniQure公司的Glybera由歐盟審批通過，用于治療家族性脂蛋白脂酶缺乏癥（LPLD），它的獲批上市開啟了基因治療的新時代。2016年，意大利San Raffaele Telethon研究所與葛蘭素史克（GSK）公司合作開發的基因療法Strimvelis實現了18位腺苷脫氨酸缺乏性重度聯合免疫缺陷癥（ADA-SCID）患兒的完全治愈，同年，Strimvelis獲得歐盟的上市許可，使基因治療技術的商業化邁出重大的一步。2017年12 月，美國公司Spark Therapeutics的基因療法Luxturna獲批上市，成為首款在美國獲批、靶向特定基因突變的“直接給藥型”基因療法。2019年5月諾華Zolgensma獲FDA批準上市，成為FDA批準的第一個治療SMA（脊髓性肌肉萎縮）的基因療法。據FDA預測，到2025年，每年將有20種左右的基因或者細胞療法進入市場。
但是，在基因治療產品進入常規臨床應用以提供安全的治療之前，仍有多個問題需要解決。基因治療在科學研究、安全性的改進，基因轉移效率和輸注的進一步成熟，最終推動了大量的臨床進展。基因治療目前的研究方向主要集中在基因傳遞載體、基因編輯等。
基因治療分類
基因治療可根據實現手段的不同分為體外（離體）治療和體內治療兩大類。體內基因治療和體外基因治療的研發管線各占一半，病毒仍是最常用的基因載體。采用體內方法還是體外方法由很多因素決定，比如疾病產生部位、體內細胞的獲取難度等等，總體來說，體內方法和體外方法沒有顯著的優劣差異。無論是體內和體外治療，絕大部分的研發管線都使用病毒載體。目前應用最廣泛的平臺依次是腺相關病毒、慢病毒、腺病毒等。其中，腺相關病毒（AAV）是一種大小約為26nm，只包含一條單鏈線狀DNA基因和蛋白質衣殼的無包膜病毒。AAV由于其低毒力、高轉導率、成本可控、低插入風險的特點被廣泛運用于基因治療中。
體內和離體基因治療[2]
基因治療市場概況
隨著醫學技術與相關法規的成熟，全球的基因治療市場將迎來數量級的增長。Evaluate Pharma預測，基因治療產品的銷售額將從2017年的1000萬美元增長到 2024年的136億美元。
目前，基因療法仍處于發展階段。隨著市場對于創新和優化的需求持續增加，會使得基因治療的分工更為細化，從而推動各大藥企尋求專業的CRO和CDMO服務以降低成本。且與傳統藥物研發相比，基因療法需要的研發投入更高。因此在基因療法研發領域，對于利用專業的外包研發生產團隊以降低成本的需求很高。所以，企業的多方位合作在推動基因治療的管線研究上起到了不容忽視的作用。
展望與挑戰
基因治療有望成為這個世紀的一種重要治療方法，因為它的影響范圍遠遠超出了傳統藥物。基因治療能夠促進生物制劑的穩定、持續和受調控的表達。此外，當與細胞療法相結合時，基因治療將細胞變成用于靶向基因傳遞的智能載體。基因治療可將強大的生物過程導向疾病矯正、組織修復和再生。且可以通過遺傳機制傳遞信息來保證所提供治療的穩定性、保真度和放大率。人體干細胞的歸巢機制可用于將基因療法靶向特定組織和疾病部位。基因治療還利用干細胞和移植的再生潛力以及免疫的生物武器，用于特異性消除轉化或感染的細胞。通過利用這些內在的生物學能力，基因治療有可能解決罕見和常見嚴重疾病的大量未滿足的醫療需求，這將使患者得更廣泛的受益。
但在實現這一美好愿景之前，仍需面對多項重大挑戰。例如，基因轉移載體的有效性和安全性應該通過進一步改造它們的設計和組成來提高，這可能需要將不同病毒的生物學特征與合成的分子相結合來評估。這些進步將使載體能夠精確靶向組織和細胞類型，并克服細胞對基因轉導和繞過外源核酸傳感器的限制。還將幫助載體避免激活先天性和適應性免疫系統。總體而言，這些變化還將確保轉基因表達是可重復的、穩健的、在較長時期內發生，且與內源性表達模式一致。
此外，由基因的特殊性所引發的倫理、宗教、管理和社會問題也會隨之而來。如何對基因治療技術的研究與發展進行全面的、科學的、合理的評價，已成為這一領域有待解決的重要問題。所以對于基因治療還需要長久監測治療的安全性和有效性。
參考文獻
[1] T Friedmann. A brief history of gene therapy. Nat Genet. 1992 Oct;2(2):93-8.
[2] Kerstin B Kaufmann, et al. Gene therapy on the move. EMBO Mol Med. 2013 Nov;5(11):1642-61.
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[6] Don P Wolf, et al. Principles ofand strategies for germline gene therapy. Nat Med. 2019Jun;25(6):890-897.
[7] Alain Fischer,et al. Genetherapy for severe combined immunodeficiencies and beyond. J Exp Med. 2020 Jan 6;217(2):e20190607.
此次CDE發布的指導原則為基因治療產品研發提供了建議，以幫助設計合適的非臨床研究計劃，并作為非臨床評價的參考，以支持開展相應的臨床試驗。
基因治療產品非臨床研究為臨床試驗提供支持性信息，研究內容一般為
藥理學、
藥代動力學、
毒理學，用于提供作用機制有效性證據、明確生物分布特點、確定藥理作用特征、了解毒理學特征(確定靶器官、暴露量-反應關系和可逆性等)、確定首次人體試驗的安全劑量水平、建議臨床給藥途徑和劑量遞增計劃、支持患者入組標準、確定可指導臨床監測的生理參數、提示臨床試驗風險等。
美迪西基因治療產品研發服務平臺
美迪西臨床前研究服務涵蓋藥效學研究、藥物安全性評價、藥代動力學研究、生物分析等，建立完善的基因治療產品研發平臺可為細胞與基因治療類產品提供藥理藥效、生物分布和安全評價研究的一站式服務。
服務資質
美迪西動物實驗設施獲得AAALAC（國際動物評估與認證協會）認證和中國食品藥品監督管理局GLP證書，并成功通過美國食品藥品管理局GLP審計。
服務模塊
藥物類型
?細胞治療類產品
?溶瘤病毒類產品
?mRNA類產品
?寡核苷酸類產品
?基因編輯類產品
模型資源
?原位移植腫瘤模型
?異種腫瘤移植模型
?同種腫瘤移植模型
?人源化腫瘤移植模型
?轉基因模型
?PDX模型
?其它疾病模型
分析平臺
?核酸水平分析平臺
?qPCR、RT-qPCR、dPCR
?細胞水平分析平臺
?Cell-counter、FACS、ELISPOT、TCID50
?蛋白水平分析平臺
?ELISA、FIA、CLIA、ECL、HTRF、RIA、Gyrolab、Bio-plex
先進的儀器設備
?CytoFLEX 流式細胞儀
?QIAcuity one 數字PCR儀
?Luminex、MSD電化學發光分析儀
?MD SpectraM4/M5、ABI7500 qPCR
?Covaris E220、Kingfisher
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