美迪西處方工藝研究

2016-01-28

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美迪西處方研究及優(yōu)化服務(wù)主要解決客戶在新藥或仿制藥研發(fā)過程中遇到的生產(chǎn)工藝放大、生產(chǎn)工藝優(yōu)化和研發(fā)等問題，我們擁有專業(yè)的研發(fā)團隊，提供先進的儀器設(shè)備。

美迪西是一家綜合性的生物醫(yī)藥研發(fā)服務(wù)公司，我們致力于為客戶提供快捷高效的服務(wù)。我們特有的“定制化”制藥工藝研發(fā)模式也充分體現(xiàn)了這一理念，能夠讓客戶盡早得到API以便展開臨床研究。

美迪西專業(yè)的研發(fā)團隊，擁有豐富經(jīng)驗和能力，利用足夠的資源、完備的生產(chǎn)設(shè)備及最新先進的生產(chǎn)設(shè)施，作為您長期的戰(zhàn)略伙伴，為客戶提供高效率和最大化產(chǎn)能的服務(wù)，節(jié)省客戶的時間和成本，為您生產(chǎn)可靠的、高性價比的中間體和API產(chǎn)品。

工藝研發(fā)部門致力于開發(fā)穩(wěn)定低成本且適合大規(guī)模生產(chǎn)的工藝。我們的研發(fā)團隊在對工藝優(yōu)化，開發(fā)新型、安全和環(huán)境友好的工藝路線有著豐富的經(jīng)驗。

工藝研發(fā)項目團隊對以下的研究方向有豐富的經(jīng)驗：

商業(yè)化路線的篩選
通過反應(yīng)設(shè)計（DoE）和質(zhì)量設(shè)計（QbD）進行商業(yè)化工藝的開發(fā)與優(yōu)化
單元操作研究和各步驟關(guān)鍵工藝參數(shù)的確認
雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)，來源以及控制的研究
GMP起始原料的界定

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仿制藥研發(fā)流程

生產(chǎn)工藝選擇

由于原料藥本身的可壓性和流動性均較差，因此劑量較小的藥物，可以忽略原料藥的可壓性和流動性而直接采用直接壓片。而對于劑量較大的藥物，可以通過濕法制粒來改善其流動性和可壓性，下表列出適合直接壓片和濕法制粒的藥物規(guī)格范圍供參考。當(dāng)然具體還要根據(jù)藥物的理化性質(zhì)來確定。

直接壓片		濕法制粒
規(guī)格	片重范圍	規(guī)格	片重范圍
1-5 mg	100-140 mg	0.5-50 mg	100-200 mg
6-10 mg	200-280 mg	100-250 mg	300-550 mg
20 mg	300 mg	750 mg	850-980 mg

1、直接壓片

直接壓片工藝關(guān)鍵在于輔料的選擇。主要考查混合均勻性，流動性和可壓性等，當(dāng)然也包括其它必檢項目如含量，雜質(zhì)，溶出等。

2、濕法制粒

選擇合適的混合設(shè)備和批量，預(yù)混時間，制粒所需的潤濕劑用量，制粒終點的確定，水分的限度，干燥溫度的選擇，干燥時間和水分的量化關(guān)系等。顆粒的測試和片的檢測項目項目同直接壓片。

目前研發(fā)的產(chǎn)品大多傾向于用直接壓片的方法，其優(yōu)點在于耗時短，工藝可靠性高，粉塵可控，勞動強度小。

生產(chǎn)工藝優(yōu)化

以濕法制粒為例，處方優(yōu)化需要評價項目有：

1、制粒過程的優(yōu)化

制粒混合時間，攪拌槳和切刀速度，潤濕劑的加入速率和用量，整粒目數(shù)的選擇，顆粒粒徑分布同壓片的關(guān)系。

2、干燥的優(yōu)化

干燥溫度范圍的選擇和水分含量的限度范圍。

3、混合優(yōu)化

顆粒中各組分的混合時間，不同混合時間對含量均勻性的影響，潤滑劑種類、用量和混合時間對溶出釋放的影響。

4、壓片優(yōu)化

硬度對片的影響，如脆碎度，溶出度等。硬度范圍的選擇。

5、包衣優(yōu)化

包衣設(shè)備的速度，噴漿速度，噴槍同片床的高度，進風(fēng)和出風(fēng)溫度控制，片床溫度控制，蠕動泵速度，包衣增重取樣檢測，包衣增重同時間的關(guān)系，包衣后片硬度的變化研究。

6、最終處方的確定和初步穩(wěn)定性研究

通過上面的優(yōu)化結(jié)果，初步確定最終處方。

按照初步確定的最終處方，將實驗室所得樣品放初步穩(wěn)定性研究。根據(jù)所得穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，初步制定產(chǎn)品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準。

最終綜合總結(jié)本步驟的研究，完成處方優(yōu)化和確定報告，并入產(chǎn)品研發(fā)報告中。

生產(chǎn)工藝放大

生產(chǎn)放大，是將在試驗室階段的問題放大，并為我們及時盡早發(fā)現(xiàn)解決問題提供了保障，一般來講，生產(chǎn)放大的成功與否，基本上決定了產(chǎn)品在后續(xù)的生產(chǎn)工藝確認批，關(guān)鍵批的成敗。

由于物料的數(shù)量和設(shè)備的生產(chǎn)能力，尺寸的增加，在混合，制粒的過程中，攪拌槳和切刀的速度，粘合劑或潤濕劑的加入時間，制粒終點的判斷，烘箱或流化床的效率，整粒機的速度和篩網(wǎng)，上述各點對生產(chǎn)放大來講都是關(guān)鍵控制點，做好制粒工作，將為壓片做好前期工作。

壓片。在壓片研究中，速度研究要記錄壓片機的最低和最高速度，硬度研究要記錄壓片機對產(chǎn)品所能達到的最低和最高硬度。包衣過程中要盡量同實驗室研究包衣的條件一致，使包衣工藝有連續(xù)性。

統(tǒng)計總結(jié)本步驟所得數(shù)據(jù)并形成報告，并入產(chǎn)品研發(fā)報告中。

生產(chǎn)工藝的確認和關(guān)鍵批

工藝確認批和工藝放大批應(yīng)作為單獨的批次來評價。

1、工藝確認批

本批的生產(chǎn)是為了檢查在生產(chǎn)過程中是否還有問題出現(xiàn)，允許在關(guān)鍵批生產(chǎn)前解決生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的問題，其批量可以等同于放大批的批量，或70%關(guān)鍵批批量，或10%商業(yè)批的批量。

在這個階段，要充分準備生產(chǎn)所需的所有主文件和工藝規(guī)程，并被QA批準。

總結(jié)本步驟所得數(shù)據(jù)并形成報告，并入產(chǎn)品研發(fā)報告中。

2、關(guān)鍵批

本批是向官方遞交資料的基礎(chǔ)，因此可以說是最重要最關(guān)鍵的一批，本批將用于生物等效性研究，正式穩(wěn)定性研究。因此在進行本批生產(chǎn)前要進行充分的準備。本批生產(chǎn)將涉及到研發(fā)、生產(chǎn)、QA、QC以及注冊等各個部門。

在正式生產(chǎn)前，應(yīng)對涉及的所有生產(chǎn)以及QA人員進行有效培訓(xùn)，嚴格控制生產(chǎn)過程中的各個關(guān)鍵點。