新藥研發(fā)中，工藝質量標準在IND階段的建立扮演著至關重要的角色。這些標準不僅僅是規(guī)定，更是保障藥物品質的基石，對整個研發(fā)過程有著深遠的影響。工藝質量標準的確立能夠確保生產(chǎn)的一致性，降低生產(chǎn)風險，確保未來產(chǎn)品質量的穩(wěn)定性，也為臨床試驗的的可靠性奠定基礎；

美迪西云講堂CMC專題直播第三期，特別邀請了在藥物分析領域擁有豐富經(jīng)驗的王貴芳老師做客云講堂，對于IND階段質量標準有什么難題和困惑，讓我們一起聽聽王老師的解惑時間！

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問：什么情況下需要加入熔點檢測項呢？
答：熔點檢測項是反應原料藥物理性質以及純度的檢測項，常規(guī)情況下都會定入。但如果熔融的時候同時分解或者碳化，那么熔點可能會檢測不到，這是沒有意義的。那么在經(jīng)過研究以后，我們就不會訂入質量標準了。因此，一般情況下我們首先要對它進行研究，如果能找到合適的方法，是需要把熔點定入質量標準中。

問：怎么確定原料藥哪些研究項目需要訂入質量標準？
答：可以回看直播中檢測項的具體介紹。具體需要看原料藥的性質，比如是注射劑還是口服制劑，選擇對應的檢測項。比如旋光度是手性中心藥物需考察項。如果是特殊原料藥需要額外考察一些性狀。除此之外，都盡量訂入質量標準中，除非是類似之前的問題提到的，研究后發(fā)現(xiàn)熔融的時候同時分解碳化，那么就不適合放入標準中。

因此研究思路就首先把這些檢測項都找出來，然后對它進行研究，研究后將合適的訂入標準，這樣才能保證檢測項比較全面。

問：雜質譜需要被毒理批次覆蓋是什么意思？
答：雜質譜是雜質的種類，比如GMP批次的樣品里面有雜質01，雜質02，雜質03，以及特定雜質RRT0.32, 這四個雜質。那最好毒理批次中也有雜質01，雜質02，雜質03，以及特定雜質RRT0.32,這樣就是雜質譜一致，GMP批次雜質譜是被毒理批次覆蓋的。

另外，我們通常指的被覆蓋也會指它的雜質水平，就比方說GMP批次有雜質01，雜質02，雜質03以及特定雜質RRT 0.32，當GMP批次的雜質小于毒理批次中的這幾個雜質水平，就可以稱之為被覆蓋了。

問：多大的雜質會確定結構去預測基毒，還是預測基毒從已知雜質去預測就行？

答：預測基毒和雜質水平?jīng)]有太大的關系，如果是一類或二類雜質，可能含量很低就會影響藥物的安全性。當前有關物質的方法，檢測結果未檢出，只是基于當前方法的靈敏度的結果。尤其是對非癌癥類藥物，對申報路線里有的起始物料，中間體，以及已知結構的雜質，我們都會去進行預測。如果是未知雜質的話，是無法預測的。因為軟件預測的前提是需要目標化合物結構，把結構輸入到對應的軟件中，會得到目標結構的模擬報告。

問：后期對于以RRT形式報告的雜志如何進行準確歸屬?萬一由于不同儀器導致RRT值改變了呢?

答：在I期申報過程中，我們的方法的耐用性考察相對較少。因此，我們以RRT形式報告的雜質，有時候確定歸屬確實是一項挑戰(zhàn)。但我們有毒理批次，當歸屬問題困擾時，可以將毒理批次作為對照批次，這樣就能避免歸屬不準確的可能性。
儀器的差異，在同一序列，對不同批次樣品的影響是一致的。因此，使用毒理批次的樣品作為對照能夠有效防止歸屬錯誤。

問：仿制藥項目藥典中提到重金屬，現(xiàn)在我們新增元素雜質檢項，重金屬還需要做嗎?

答：仿制藥申報時比較看重已有標準，比如各國的藥典。藥典中有的檢測項，建議保留。我們在做很多仿制藥的申報項目時，我們尊重原有的藥典標準，保留重金屬檢測項的同時，也會根據(jù)ICH Q3D進行元素雜質的研究。以確保仿制藥在變數(shù)雜質水平上是安全的。

問：GMP 0.3%的雜質需要做動物實驗嗎？

答：在直播中分享的案例中（如下圖），這個案例當時沒有單獨拿GMP批次樣品再次做動物實驗。因為毒理批次已經(jīng)完成了動物實驗，雖然在安全性實驗中，雜質含量只有0.18%，我們按照毒理批次雜質的含量，結合動物實驗NOAEL值去計算臨床批可接受限度大于0.3%，所以GMP產(chǎn)品是安全的，就不需要再單獨拿GMP批次進行動物實驗了。

問：重金屬限度研究要在哪個階段開始？

答：在一開始定質量標準檢測時，就定入。有代表批次樣品時，如小試批次時，就可以開始研究檢測。

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