透皮制劑的非臨床考慮要點

評估皮膚外用制劑的臨床前試驗時，有多個關鍵要點需要特別注意，選擇適當的動物種屬，給藥劑量的設計，或者是供試品的分組都可能對于試驗的結果有重要的影響。

美迪西云講堂邀請美迪西一般毒理專題負責人曹娜老師為我們分享了她的臨床前藥代動力學研究及一般毒理學研究毒理經驗，一起看看大家都有什么問題和困惑？

歡迎點擊鏈接“http://www.zd69.cn/video/topical-preparations-in-vitro-evaluation.shtml”，回顧曹娜老師的整場分享。

提問：如果出現嚴重反應可以給予抗組胺藥嗎？

曹娜：首先，我們需要確定嚴重反應是否由供試品引起。如果明確不是由供試品引起的，那么也許可以給予抗組胺藥。但在給藥前，我們應該對動物采集完整的樣本，比如病理學樣本，進行檢測分析。最好是選擇同組動物的同時期進行檢測，例如，如果是高劑量組的動物，我們會對高劑量組和對照組的動物進行額外的檢測，以幫助分析和確認是否是供試品引起的。此外，在動物癥狀恢復后，我們也可以進行額外的分析。如果無法排除供試品的影響，最好不要隨意干預這種情況。

提問：重復給藥毒性試驗的敷貼時間如何確定？

曹娜：我們主要關注實驗結果，通常我們會選擇一個最常見的時間段，例如4個小時。在臨床前研究中，我們希望觀察到一些皮膚局部的毒性反應，但同時不希望出現嚴重的全身毒性反應。如果在4個小時內已經觀察到局部刺激反應，那么就無需進行更長時間的研究。但如果在4個小時內沒有觀察到任何反應，我們可以考慮延長敷貼時間以觀察更長時間的效應。

提問：暴露量低到什么程度，可以認為是沒有系統暴露呢？

曹娜：如果在任何時間點，濃度都低于定量下限，那肯定是沒有系統性暴露的。即使在敷貼結束后的幾個時間點偶爾能檢測到濃度，通常也不會很高，這種情況下我們也可以認為沒有明顯的系統性暴露。

如果在連續的時間點都能檢測到較低的濃度，那么因為總體系統暴露量仍然很低，我們可以參考沒有系統暴露的方法，選擇小型豬的皮膚涂抹給藥方式，以及嚙齒類動物的系統性暴露給藥方式進行實驗。

提問：請問一下，中藥做皮膚外用制劑，如何提高暴露量，不能靜脈注射的話，只能通過口服嗎？

曹娜：給藥方式與供試品的特性密切相關。舉例來說，如果供試品本身的特性無法制成澄清劑型，而靜脈給藥需要使用澄清劑型，那么我們可能需要考慮其他的給藥途徑，比如口服。口服給藥不要求藥物澄清，因此如果供試品適合口服給藥且不需要澄清劑型，我們可以選擇這種方式進行給藥。重要的是根據供試品的特性選擇最合適的給藥方式，以確保安全性和有效性。

提問：受制劑載藥量限制給藥劑量上不去，安全窗較窄時，建議如何解決？

曹娜：可以考慮一下是否是制劑處方的問題。另外，在經皮給藥方法達到最大耐受劑量（MFD）時候，如果存在上限的情況，我們可以考慮使用另一種非經皮涂膜的給藥方式來增加系統暴露量，以進行毒性研究，從而避免受限問題。

提問：局部NOAEL如何確定呢 ?

曹娜：局部NOAEL指的是在給藥部位沒有引起刺激性反應的最高劑量。有時在實驗中無法確定局部NOAEL也并非關鍵，因為只要沒有出現系統毒性反應，即使局部有刺激性反應，只要這種反應是可逆的、可耐受的，并且能夠被接受，就是可以接受的。

提問：系統途徑的劑量設計還是為了充分暴露毒性，提示臨床風險和患者保護措施吧。如果毒理研究沒有發現，這個試驗意義何在？

曹娜：通常，對于系統給藥的劑量設計，我們會參考M3R2的指導原則來進行實驗設計。即使在大鼠試驗中達到了最高的暴露劑量，但沒有觀察到毒性反應，也并不是問題。這相當于在最高系統暴露條件下仍未觀察到毒性，這表明該供試品的安全性較高。

提問：如果經皮給藥，局部出現非供試品嚴重毒性 ，試驗后期應該如何處理？后期如何給藥？

曹娜：一旦確認效應與供試品無關，我們在分析數據時可以選擇將這些動物的數據進行排除以及不排除的兩類情況進行分析。

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