美研| CMC系列(七)：新藥研究中的固態開發挑戰及應對策略

2023-08-04

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當一種原料藥完全或部分以固體狀態存在于藥品中時，其物理狀態(晶習、晶型、顆粒大小、粒徑分布)在開發、制劑以及產品整個生命周期內發生變化是不能接受的。這適用于所有固體制劑、半固體制劑、混懸劑以及固體分散體。

藥物的固態形式不同可能具有不同的物理和化學性質，例如：堆積性質（密度、吸濕性等）、熱力學性質（溶解度、熵焓、自由能等）、光學性質、動力學性質（溶解速率、穩定性等）、表面性質（晶習、表面自由能等）、機械性質（流動性、壓縮性等）。可能對原料藥及制劑的穩定性、制劑的生產工藝、溶出度及生物利用度等產生影響，進而可能影響藥物的安全性、有效性和質量可控性。

監管機構要求對藥物的多態性進行徹底的篩選，要求藥企對其中一種形式或規定的混合形式做出經證實的選擇。美國藥監局（FDA）和中國藥監局（NMPA）在藥物申報中對此提出了明確規定，要求對藥物多晶型現象進行研究并提供相應數據。藥物固態研究可作為提高藥物成藥性、降低開發風險、保證產品質量和建立有效專利壁壘等的重要手段，固態形式是連接藥物分子與藥品的橋梁。因此，開發“正確”的固體形式對于產品的成功至關重要。

開發、鹽、共晶還是游離態

首先，當臨床前候選化合物PCC確定之后，需要考慮的第一個問題是開發鹽、共晶還是游離態？在創新藥的研發過程中，早期非臨床評價期間，以達到動物給藥的暴露量為目的，若游離態形式已經可以滿足要求且物理化學性質穩定，則沒有必要開發鹽型。基于開發的角度，API越“簡單”對于制劑的一系列工藝開發放大及生產越有好處。游離態直接進行晶型研究的前提是需要對該自由堿有全面清晰的認知，進行系統全面的理化性質表征，識別出化合物的特點，以判斷該其是否適合進行后續的制劑開發。

若游離態穩定且生物利用度高，那么直接進行晶型研究即可。因為成鹽或共晶通常需要在合成中增加一個額外的生產工藝步驟，而且由于鹽或共晶體的分子量總是高于游離態分子，對離子使有效活性成分含量降低，另外還有就是對離子的潛在毒性等，因此只有當鹽或共晶與游離酸/堿相比具有明顯的優勢時，才會選擇它們。通常，如果游離酸/堿至少具有以下不良性質之一，則選擇鹽或共晶:

?溶解度低

?結晶度低或者無法結晶

?熔點低

?高吸濕性

?生物利用度不好

?化學不穩定

?非理想的固體形式，如隧道水合物或存在互變多晶型（轉變溫度接近室溫），無水物和水合物互變（轉變濕度在日常濕度范圍）

?知識產權問題

固態研究時機

不同的開發階段可以進行不同的篩選工作，建議在臨床前的藥學研究（對照品、標樣的合成與標化前）確定鹽型和熱力學穩定晶型。在藥物進行IND申報前確定鹽型，因為不同的鹽型屬于不同新化學實體（NCE），在研究后期進行鹽型轉變，可能要面對雜質譜的變化、制劑處方的重新開發和穩定性的重新考察，甚至臨床方面的橋接，如毒理橋接，生物等效性橋接等。晶型的篩選及最終確定則是緊跟著鹽型篩選工作，但需要注意的是NCE從研發到上市可能需要經過多輪的晶型篩選。

臨床前階段的晶型篩選是為了快速確定后續制劑開發所用的晶型，使用該晶型加速臨床樣品研發及生產。隨著產品工藝開發的深入，還有可能需要在臨床I期或是臨床II期階段，需要進行更廣泛的篩選。首先是出于專利申請的考慮；更重要的是利用這段空檔時間查看有無更穩定的晶型。

由于臨床前階段API的量和純度，限制了無法在該階段完成廣泛的晶型篩選，且多晶型的出現受化合物純度影響，若基于臨床I期/II期的具有代表性且化合物純度更高的批次，對起始物進行篩選，則可能會找到更穩定的晶型。雜質可以通過影響成核和生長速率來影響它們在溶液和懸浮液中的動力學穩定性。因此，用早期批次的仍含有許多雜質的原料藥進行的多晶型篩選可能與用較晚、較純的批次進行的篩選獲得不同的結果。在特別糟糕的情況下，在初步篩選中可能沒有發現優勢的固態形式。因此，建議用最終GMP生產的一批具有待上市產品的雜質特征原料藥，至少重復有限的多晶型篩選。

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